Alzheimer: svolta nello sviluppo di farmaci

Un team internazionale di ricercatori guidato dalla Lancaster University ha fatto una promettente scoperta nello sviluppo di farmaci per la cura del morbo di Alzheimer.

Per la prima volta, gli scienziati hanno sviluppato un farmaco che agisce sui due principali “punti caldi” che promuovono l’aggregazione della proteina Tau nel cervello, un fattore chiave della neurodegenerazione.

Il farmaco, un inibitore peptidico chiamato RI-AG03, si è dimostrato efficace nel prevenire l’accumulo di proteine ​​Tau sia negli studi di laboratorio che in quelli condotti sui moscerini della frutta.

La ricerca, pubblicata su Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, è stata condotta dalla Lancaster University in collaborazione con l’Università di Southampton, la Nottingham Trent University, il Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science e l’University of Texas Southwestern Medical Centre.

Il team dell’Università di Lancaster comprendeva il defunto Professor David Allsop e il defunto Dottor Nigel Fullwood, entrambi provenienti dalla Facoltà di scienze biomediche e della vita dell’Università di Lancaster.

L’articolo descrive come RI-AG03 sia stato sviluppato per la prima volta dal dott. Aggidis nel laboratorio del defunto Professor Allsop, utilizzando la biologia computazionale, dove è stato testato in colture di laboratorio.

L’autore principale, il Dott. Anthony Aggidis, ex ricercatore post-dottorato presso la Lancaster University e ricercatore ospite presso l’Università di Southampton, ha affermato: “La nostra ricerca rappresenta un passo importante verso la creazione di trattamenti in grado di prevenire la progressione di malattie come l’Alzheimer. Colpendo entrambe le aree chiave della proteina Tau, questo approccio unico potrebbe contribuire ad affrontare il crescente impatto della demenza sulla società, offrendo una nuova opzione tanto necessaria per il trattamento di queste malattie devastanti”.

Una svolta significativa

Le proteine ​​tau svolgono un ruolo cruciale nel mantenimento della struttura e della funzione dei neuroni (cellule cerebrali). Ma nel morbo di Alzheimer, queste proteine ​​non funzionano correttamente, raggruppandosi insieme per formare lunghe fibrille contorte.

Accumulandosi, le fibrille creano i cosiddetti grovigli neurofibrillari: masse di proteine ​​Tau contorte che ostruiscono i neuroni, impedendo loro di ricevere i nutrienti e i segnali di cui hanno bisogno per sopravvivere.

Man mano che muoiono più neuroni, la memoria, il pensiero e il comportamento diventano sempre più compromessi, portando al declino cognitivo tipico dell’Alzheimer.

Ci sono due ‘hotspot’ specifici della proteina Tau in cui questo aggregato tende a verificarsi. Mentre i trattamenti attuali prendono di mira uno o l’altro di questi hotspot, RI-AG03 prende di mira e blocca entrambi in modo univoco. “Ci sono due regioni della proteina Tau che agiscono come una cerniera per consentirle di aggregarsi. Per la prima volta, abbiamo un farmaco che è efficace nell’inibire entrambe queste regioni. Questo meccanismo di doppio target  è significativo perché si rivolge a entrambi i domini che stimolano l’aggregazione Tau, aprendo potenzialmente la strada a trattamenti più efficaci per malattie neurodegenerative come l’Alzheimer”, dice Amritpal Mudher, Professore di Neuroscienze, Università di Southampton.

Approccio mirato

L‘approccio basato sui peptidi è inoltre più mirato rispetto ai trattamenti attuali, il che lo rende potenzialmente più sicuro e con meno effetti collaterali.

Il Dott. Aggidis ha affermato: “Sappiamo che la tossicità della proteina Tau è strettamente legata alla sua capacità di aggregarsi, quindi inibendo l’aggregazione ci aspettiamo di vedere effetti desiderabili. Ma gli attuali inibitori dell’aggregazione hanno avuto molti effetti collaterali perché possono interferire con le funzioni di molte altre proteine. RI-AG03 è specificamente progettato contro la proteina Tau, il che significa che è meno probabile che interagisca in modo indesiderato con altre proteine“.

Prova RI-AG03

Per testarne l’efficacia nelle cellule di un organismo vivente, i ricercatori dell’Università di Southampton hanno poi somministrato il farmaco a moscerini della frutta che avevano la Tau patogena. Questi modelli di moscerini della frutta della malattia di Alzheimer sono stati generati dal Dott. Shreyasi Chatterjee, docente presso la Nottingham Trent University.

I ricercatori hanno scoperto che il farmaco sopprimeva la neurodegenerazione e prolungava la vita delle mosche di circa due settimane, un’estensione significativa se si considera la durata della vita di questi insetti.

Per capire cosa stava accadendo, gli scienziati di Southampton hanno esaminato in profondità il cervello dei moscerini della frutta.

Il Professor Mudher ha affermato: “Quando non abbiamo nutrito le mosche con l’inibitore del peptide, avevano molte fibrille patogene, che si raggruppano per formare un groviglio. Ma quando le abbiamo nutrite con il farmaco, le fibrille patogene sono diminuite significativamente in quantità”.

“Quanto più alto è il dosaggio somministrato, tanto maggiore è il miglioramento che abbiamo riscontrato nella durata della vita del moscerino della frutta“, aggiunge.

Per assicurarsi che non si trattasse di un successo esclusivo dei moscerini della frutta, i ricercatori dell’University of Texas Southwestern Medical Centre hanno testato il farmaco in una cellula biosensore, un tipo di linea cellulare umana vivente progettata per rilevare la formazione di fibrille tau patogene.

Anche in questo caso, i ricercatori hanno scoperto che il farmaco penetrava con successo nelle cellule e riduceva l’aggregazione delle proteine ​​Tau.

Il team ritiene che il proprio lavoro avrà un impatto significativo sugli sforzi di scoperta di farmaci nel campo delle malattie neurodegenerative e ora prevede di testare RI-AG03 sui roditori, prima di procedere con le sperimentazioni cliniche.

La ricerca è stata finanziata dall’Alzheimer’s Society UK.

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Il Dott. Richard Oakley, Direttore associato per la ricerca e l’innovazione presso la Società, ha affermato: “La demenza è la principale causa di morte nel Regno Unito e comporta costi e pressioni enormi per il nostro sistema sanitario. Ecco perché ci impegniamo a finanziare studi all’avanguardia a livello mondiale come questo. Questa ricerca sta compiendo passi promettenti verso una nuova terapia unica nel suo genere che prende di mira la Tau, una proteina dannosa nel cervello delle persone affette da Alzheimer, impedendone l’aggregazione. Questo farmaco ha il potenziale per essere più mirato di altri attualmente in fase di studio e speriamo che si traduca in meno effetti collaterali tossici. È importante sottolineare che lo studio è nelle sue fasi iniziali, quindi non sappiamo ancora se funzionerà o sarà sicuro per gli esseri umani, ma è uno sviluppo entusiasmante e non vediamo l’ora di vedere dove ci porterà. La ricerca sconfiggerà la demenza, ma dobbiamo renderla realtà al più presto attraverso maggiori finanziamenti, più partnership e più persone che prendono parte alla ricerca sulla demenza”.

Immagine Credit Public Domain.