Alzheimer Immagine credit public domain.
La proteina tau umana, composta da sei isoforme specifiche del cervello, è un fattore importante della malattia di Alzheimer (AD). Il ruolo delle sue isoforme, tuttavia, rimane poco chiaro e i modelli di AD umana sono scarsi.
La formazione di grovigli neurofibrillari (NFT) da parte di tau iperfosforilata è il segno distintivo della malattia di Alzheimer (AD) e di altre malattie neurodegenerative. In condizioni patologiche, come in presenza di oligomeri tossici di beta-amiloide (Aβ) (AβO), la tau diventa iperfosforilata, alterando la dinamica dei microtubuli assonali (MT), causando deficit del trasporto assonale, perdita di sinapsi e, in ultima analisi, morte neuronale e declino cognitivo.
Un team di ricerca dell’Università di Colonia ha fatto una svolta significativa nella comprensione del ruolo della proteina tau nella malattia di Alzheimer. Utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte umane (iPSC), il team internazionale è stato in grado di dimostrare che una forma specifica della proteina tau, nota come isoforma 1N4R, è responsabile della mediazione degli effetti tossici degli ammassi proteici nelle cellule cerebrali umane.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Alzheimer’s & Dementia con il titolo. È stato condotto dal Dott. Hans Zempel dell’Istituto di genetica umana, che è anche responsabile di gruppo nel Career Advancement Program (CAP) presso il Centro di medicina molecolare (CMMC) dell’Università di Colonia e dell’Ospedale universitario di Colonia.
Se una persona soffre di Alzheimer, alcune proteine si accumulano nelle cellule cerebrali, formando grumi che limitano la normale funzione cellulare o addirittura causano la morte della cellula. La Dott. ssa Sarah Buchholz e il team del Dott. Zempel hanno utilizzato tecniche all’avanguardia come l’editing genetico CRISPR/Cas9 e l’imaging di cellule vive in cellule staminali pluripotenti indotte umane (iPSC) per dimostrare che l’isoforma tau 1N4R è responsabile degli effetti patologici sulla cellula.
Le iPSC sono cellule staminali umane generate da altre cellule. Ad esempio, le cellule della pelle possono essere riprogrammate in iPSC e da lì trasformate in cellule cerebrali (neuroni). I ricercatori hanno testato diverse forme della proteina tau esprimendole specificamente nelle cellule nervose. In questo modo, i ricercatori sono stati in grado di analizzare come ogni isoforma proteica influisce sulla cellula.
Secondo il Dott. Buchholz, primo autore dello studio, “Questo studio rappresenta un progresso significativo nell’aiutarci a comprendere i meccanismi del morbo di Alzheimer. Identificando 1N4R tau come proteina chiave, abbiamo scoperto un potenziale nuovo bersaglio per i trattamenti futuri“.
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Mentre la patologia tau è strettamente correlata al declino cognitivo nei pazienti con AD, la patologia Aβ concomitante determina l’accumulo di tau e la progressione della malattia. La riduzione dei livelli di tau negli animali protegge dalla neurotossicità indotta da Aβ, dai deficit di memoria e dalla mortalità prematura.
Punti salienti
- L’eliminazione della proteina tau altera la crescita dei neuriti e la formazione del segmento iniziale degli assoni nei neuroni umani.
- Gli isoformi tau mostrano una localizzazione assonale differenziale nei neuroni umani.
- La deplezione della tau protegge dalla neurotossicità mediata dall’oligomero beta-amiloide (AβO).
- La proteina tau 1N4R media la tossicità indotta da AβO nei neuroni umani.
L’approccio interdisciplinare dello studio non solo aiuta a comprendere meglio la malattia di Alzheimer, ma dimostra anche l‘importanza dei modelli di cellule umane nella ricerca neurodegenerativa. Sono necessari ulteriori studi per tradurre i risultati di questo studio in applicazioni cliniche, in particolare per convalidare i risultati in modelli animali adeguati e per sviluppare terapie specifiche che interverranno in questo processo.
Fonte:Alzheimer’s & Dementia