Alzheimer: sRNA tossici responsabili della morte dei neuroni

Gli RNA corti e tossici uccidono le cellule cerebrali e possono consentire lo sviluppo dell’Alzheimer.

• Nuova scoperta per comprendere la perdita di cellule cerebrali nelle malattie neurodegenerative
• L’aumento degli RNA corti protettivi potrebbe rappresentare un nuovo approccio per arrestare o ritardare l’Alzheimer
• I SuperAger con memoria superiore hanno RNA corti più protettivi nel cervello

La malattia di Alzheimer, che si prevede colpirà circa 6,7 ​​milioni di pazienti negli Stati Uniti nel 2023, provoca una sostanziale perdita di cellule cerebrali. Ma gli eventi che causano la morte dei neuroni sono poco conosciuti.

Un nuovo studio della Northwestern Medicine mostra che l’interferenza dell’RNA può svolgere un ruolo chiave nell’Alzheimer. Per la prima volta, gli scienziati hanno identificato brevi filamenti di RNA tossici che contribuiscono alla morte delle cellule cerebrali e al danno al DNA nell’Alzheimer e nei cervelli anziani. “I brevi filamenti di RNA protettivi diminuiscono durante l’invecchiamento”, riferiscono gli scienziati, “il che potrebbe consentire lo sviluppo dell’Alzheimer“.

Lo studio ha anche scoperto che gli individui più anziani con una capacità di memoria superiore (noti come SuperAger) hanno quantità più elevate di brevi filamenti di RNA protettivi nelle loro cellule cerebrali. I SuperAger sono individui di età pari o superiore a 80 anni con una capacità di memoria pari a quella di individui di 20-30 anni più giovani.

“Nessuno ha mai collegato le attività degli RNA all’Alzheimer“, ha detto l’autore dello studio Marcus Peter, Professore di metabolismo del cancro presso la Feinberg School of Medicine della Northwestern University. “Abbiamo scoperto che nelle cellule cerebrali che invecchiano, l’equilibrio tra sRNA tossici e protettivi si sposta verso quelli tossici”.

L’articolo è stato pubblicato il 18 gennaio su Nature Communications.

Rilevanza della scoperta oltre la malattia di Alzheimer

La scoperta della Northwestern potrebbe avere rilevanza anche oltre l’Alzheimer. “I nostri dati forniscono una nuova spiegazione del motivo per cui, in quasi tutte le malattie neurodegenerative, gli individui colpiti hanno decenni di vita senza sintomi e poi la malattia inizia a manifestarsi gradualmente man mano che le cellule perdono la loro protezione con l’età”, ha detto Peter.

Nuova strada per il trattamento dell’Alzheimer

I risultati dello studio indicano anche un nuovo modo di trattare l’Alzheimer e potenzialmente altre malattie neurodegenerative.

L’Alzheimer è caratterizzato dalla progressiva comparsa di placche di beta-amiloide, grovigli neurofibrillari tau, cicatrici e morte definitiva delle cellule cerebrali.

“L’enorme investimento nella scoperta di farmaci per l’Alzheimer si è concentrato su due meccanismi: ridurre il carico di placche amiloidi nel cervello – che è il segno distintivo della diagnosi di Alzheimer e rappresenta il 70-80% dello sforzo – e prevenire la fosforilazione o i grovigli di tau“, ha detto Peter. “Tuttavia, i trattamenti volti a ridurre le placche amiloidi non hanno ancora prodotto un trattamento efficace e ben tollerato. I nostri dati supportano l’idea che stabilizzare o aumentare la quantità di RNA corti protettivi nel cervello potrebbe essere un approccio completamente nuovo per arrestare o ritardare l’Alzheimer o la neurodegenerazione in generale“.

“Tali farmaci esistono“, ha aggiunto Peter, “ma dovrebbero essere testati su modelli animali e migliorati“.

Il prossimo passo nella ricerca di Peter è determinare in diversi modelli animali e cellulari (così come nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer) l’esatto contributo degli sRNA tossici alla morte cellulare osservata nella malattia e selezionare composti migliori che potrebbero aumentare selettivamente il livello di sRNA protettivi o bloccano l’azione di quelli tossici.

Cosa sono gli RNA corti tossici e protettivi?

Tutte le nostre informazioni genetiche sono memorizzate sotto forma di DNA nel nucleo di ogni cellula. Per trasformare queste informazioni genetiche negli elementi costitutivi della vita, il DNA deve essere convertito in RNA che viene utilizzato dai macchinari cellulari per produrre proteine. L’RNA è essenziale per la maggior parte delle funzioni biologiche.

Oltre a questi lunghi RNA codificanti, esistono un gran numero di RNA corti (sRNA), che non codificano per proteine. Hanno altre funzioni critiche nella cellula. Una classe di tali sRNA sopprime gli RNA codificanti lunghi attraverso un processo chiamato interferenza dell’RNA che provoca il silenziamento delle proteine ​​codificate dagli RNA lunghi.

Peter e colleghi hanno ora identificato sequenze molto brevi presenti in alcuni di questi sRNA che, quando presenti, possono uccidere le cellule bloccando la produzione delle proteine ​​necessarie alla sopravvivenza delle cellule, con conseguente morte cellulare. I loro dati suggeriscono che questi sRNA tossici sono coinvolti nella morte dei neuroni che contribuisce allo sviluppo della malattia di Alzheimer.

Gli sRNA tossici sono normalmente inibiti da sRNA protettivi. Un tipo di sRNA è chiamato microRNA. Sebbene i microRNA svolgano molteplici e importanti ruoli regolatori nelle cellule, sono anche le principali specie di sRNA protettivi. Sono l’equivalente delle guardie che impediscono agli sRNA tossici di entrare nel meccanismo cellulare che esegue l’interferenza dell’RNA. Ma il numero delle guardie diminuisce con l’invecchiamento, permettendo così agli sRNA tossici di danneggiare le cellule.

Risultati chiave

• La quantità di sRNA protettivi è ridotta nel cervello che invecchia.
• L’aggiunta di miRNA protettivi protegge parzialmente le cellule cerebrali progettate per produrre sRNA meno protettivi, dalla morte cellulare indotta dai frammenti di beta amiloide (che innescano l’Alzheimer).
• Il potenziamento dell’attività della proteina che aumenta la quantità di microRNA protettivi inibisce parzialmente la morte cellulare delle cellule cerebrali indotta dai frammenti di beta amiloide e blocca completamente il danno al DNA (osservato anche nei pazienti con Alzheimer).Leggi anche:

Leggi anche:Alzheimer:cellule immunitarie esauste possono essere responsabili

Come ha funzionato lo studio:

Gli scienziati hanno analizzato il cervello di modelli murini affetti da malattia di Alzheimer, il cervello di topi giovani e anziani, i neuroni derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte di individui normali (sia giovani che anziani) e di pazienti affetti da Alzheimer, il cervello di un gruppo di individui anziani con più di 80 anni con capacità di memoria equivalente a individui di età compresa tra 50 e 60 anni e più linee cellulari simili a neuroni derivate dal cervello umano trattate con frammenti di beta amiloide, un fattore scatenante dell’Alzheimer.

Fonte:Nature