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Alzheimer: spray nasale elimina le proteine ​​tau

Spray nasale che elimina le proteine ​​tau dai cervelli dei topi affetti da Alzheimer
Immagini di immunocolorazione che mostrano la sensibilità PK differenziale degli aggregati tau negli omogenati cerebrali di topi trattati con IgG-ms e TTCM2-ms. Credito: Science Translational Medicine (2024). 

Un team multi-istituzionale di neuroscienziati ha sviluppato una terapia nasale che ha ripulito il cervello dei modelli di topi affetti da Alzheimer dalle proteine ​​tau tossiche. Nel loro studio, pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine, il gruppo ha trovato un anticorpo specifico per la conformazione che si sarebbe legato alle proteine ​​tau, lo ha inserito all’interno di un guscio che gli ha permesso di attraversare la barriera ematoencefalica e poi lo ha testato sui modelli di topi.

Soraya Meftah, Claire Durrant e Tara Spires-Jones, specialiste della demenza presso l’Università di Edimburgo, nel Regno Unito, hanno pubblicato un articolo di Focus nello stesso numero della rivista, in cui illustrano il lavoro svolto dal team in questa nuova iniziativa.

Ricerche precedenti hanno dimostrato che la maggior parte delle persone che sviluppano uno dei vari tipi di disturbi neurologici progressivi, tra cui l’Alzheimer, sviluppano proteine ​​strutturali tau a causa di mutazioni e ripiegamenti anomali della tau.

Gli scienziati hanno quindi cercato dei modi per fermare il flusso di tali proteine ​​nel cervello delle persone colpite o per ridurne la quantità. Sfortunatamente, tali sforzi hanno avuto un successo limitato.

In questo nuovo studio, il team di ricerca ha sviluppato uno spray nasale in grado di eliminare le proteine ​​tau dal cervello di topi geneticamente modificati in modo da presentare sintomi dell’Alzheimer simili a quelli umani.

I ricercatori hanno cercato un anticorpo che si legasse alle proteine ​​tau e le distruggesse inserendo anticorpi in piastre di Petri con tessuto nervoso contenente proteine ​​tau. Una volta trovato quello che sembrava una buona possibilità, ne hanno racchiuso un lotto in minuscole bolle lipidiche, abbastanza piccole da passare attraverso la barriera emato-encefalica. Una volta nel cervello, le coperture delle bolle si sono consumate, rilasciando gli anticorpi.

Per uso terapeutico, il team ha inserito le bolle di anticorpi in una soluzione liquida e l’ha iniettata in un flacone spray nasale. I ricercatori hanno quindi utilizzato lo spray nasale su diversi modelli di topi e li hanno osservati nel tempo.

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Astratto

“Gli aggregati tau patologici causano un declino cognitivo nelle tauopatie neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer (AD). Questi aggregati sono prevalenti nei compartimenti intracellulari. Le attuali immunoterapie tau hanno mostrato un’efficacia limitata nell’eliminazione degli aggregati tau intracellulari e nel miglioramento della cognizione negli studi clinici. In questo studio, abbiamo sviluppato un anticorpo monoclonale tossico specifico per la conformazione tau-2 (TTCM2), che ha riconosciuto selettivamente gli aggregati tau patologici nei tessuti cerebrali di pazienti con AD, demenza con corpi di Lewy (DLB) e paralisi sopranucleare progressiva (PSP). TTCM2 ha inibito potentemente l’attività di semina tau, un meccanismo essenziale alla base della progressione della tauopatia. Per colpire efficacemente gli aggregati tau intracellulari e garantire una rapida distribuzione al cervello, TTCM2 è stato caricato in micelle (TTCM2-ms) e somministrato per via intranasale. Abbiamo scoperto che TTCM2-ms somministrato per via intranasale entrava efficacemente nel cervello nei topi hTau-tauopatia, prendendo di mira la tau patologica nei compartimenti intracellulari. Inoltre, una singola dose intranasale di TTCM2-ms eliminava efficacemente la tau patologica, aumentava le proteine ​​sinaptiche e migliorava le funzioni cognitive nei topi anziani con tauopatia. Studi meccanicistici hanno rivelato che TTCM2-ms eliminava gli aggregati di tau intracellulari, sinaptici e competenti per i semi attraverso il motivo tripartito contenente 21 (TRIM21), un recettore anticorpale intracellulare e l’ubiquitina ligasi E3 noti per facilitare la degradazione proteasomale delle proteine ​​legate agli anticorpi citosolici. TRIM21 è risultato essenziale per la clearance della patologia tau mediata da TTCM2-ms. Il nostro studio fornisce collettivamente la prova dell’efficacia dell’immunoterapia tau nasale nel prendere di mira e eliminare la patologia tau intracellulare attraverso TRIM21 e nel migliorare la cognizione nei topi anziani con tauopatia. Questo studio potrebbe rivelarsi prezioso per progettare immunoterapie tau efficaci per l’AD e altre tauopatie”.

Il team di ricerca ha scoperto che i topi mostravano sintomi di demenza ridotti. I test post mortem sui topi hanno mostrato livelli più bassi di grovigli e pieghe di tau e meno semi di tau. Hanno anche riscontrato gli stessi risultati quando hanno applicato il loro spray a campioni di tessuto nervoso umano. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se lo spray è sicuro per i test sui pazienti umani.

Fonte: Science

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