Alzheimer – Immagine credit public domain.
Scoperto un nuovo bersaglio per l’Alzheimer: la chiave sta nelle cellule immunitarie del cervello.
I ricercatori hanno scoperto che la molecola del checkpoint immunitario Tim-3 svolge un ruolo chiave nella funzione della microglia nel cervello e può contribuire alla malattia di Alzheimer ostacolando la rimozione delle placche. Il target di Tim-3 in modelli preclinici ha migliorato la risposta microgliale, ridotto l’infiammazione e migliorato le prestazioni cognitive, rendendolo un promettente bersaglio terapeutico.
Tim-3, una molecola coinvolta nella regolazione immunitaria, ostacola la rimozione delle placche nel morbo di Alzheimer. Bloccarla nella microglia, ha migliorato la salute cerebrale nei topi, rendendola un potenziale bersaglio terapeutico.
Tim-3 è una molecola di checkpoint immunitario nota per il suo ruolo nella regolazione dell’immunità e dell’infiammazione. Recentemente, è stata collegata alla malattia di Alzheimer (AD) a esordio tardivo, sebbene la sua funzione nel cervello sia rimasta poco chiara. In uno studio pubblicato su Nature, i ricercatori del Mass General Brigham hanno utilizzato modelli preclinici per studiare il ruolo di Tim-3 nella microglia, le cellule immunitarie residenti nel cervello e l’hanno identificata come un potenziale bersaglio terapeutico per la malattia di Alzheimer.
“Gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno rivoluzionato l’immunoterapia contro il cancro ed è entusiasmante poterli riutilizzare per trattare il morbo di Alzheimer”, ha affermato l’autore senior Vijay Kuchroo, PhD, DVM, del Gene Lay Institute of Immunology and Inflammation presso il Brigham and Women’s Hospital e il Massachusetts General Hospital, membri fondatori del sistema sanitario del Massachusetts General Brigham. “La microglia è fondamentale nella neuroinfiammazione e nella neurodegenerazione e il target terapeutico di Tim-3 nella microglia potrebbe alterarne lo stato, portandola a uno stato ottimale per combattere la patologia dell’Alzheimer”.
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La funzione di Tim-3 nella microglia
Utilizzando un modello murino di AD, il laboratorio Kuchroo, insieme al laboratorio Oleg Butovsky dell’Ann Romney Center for Neurologic Diseases del BWH, ha determinato che Tim-3 è espresso solo nella microglia del sistema nervoso centrale, dove aiuta le cellule a mantenere un sano stato di omeostasi. Tim-3 può anche impedire al cervello di eliminare efficacemente le placche tossiche che si accumulano durante l’AD. I ricercatori hanno scoperto che l’eliminazione di Tim-3 ha contribuito ad avviare la rimozione delle placche stimolando la microglia a inglobarne una maggiore quantità, producendo al contempo proteine antinfiammatorie per ridurre la neuroinfiammazione e limitare il deterioramento cognitivo.
Astratto
La microglia è la cellula immunitaria residente nel cervello e ha un ruolo fondamentale nello sviluppo neurologico e nella neuroinfiammazione. Questo studio indaga la funzione della molecola di checkpoint immunitario TIM-3 (codificata da HAVCR2 ) nella microglia. TIM-3 è stata recentemente identificata come un fattore di rischio genetico per la malattia di Alzheimer a esordio tardivo e può indurre l’esaurimento delle cellule T. Tuttavia, la sua funzione specifica nella microglia cerebrale rimane poco chiara. Dimostriamo in modelli murini che la segnalazione di TGFβ induce l’espressione di TIM-3 nella microglia. A sua volta, TIM-3 interagisce con SMAD2 e TGFBR2 attraverso la sua coda carbossi-terminale, che potenzia la segnalazione di TGFβ promuovendo la fosforilazione di SMAD2 mediata da TGFBR e questo processo mantiene l’omeostasi microgliale. La delezione genetica di Havcr2 nella microglia porta a un aumento dell’attività fagocitaria e a un profilo di espressione genica coerente con il fenotipo microgliale neurodegenerativo (MGnD), noto anche come microglia associata a malattia (DAM). Inoltre, la delezione di Havcr2 mirata alla microglia migliora il deterioramento cognitivo e riduce la patologia amiloide-β nei topi 5×FAD (un modello transgenico di malattia di Alzheimer). Il sequenziamento di RNA a singolo nucleo ha rivelato una sottopopolazione di microglia MGnD nei topi 5×FAD con deficit di Havcr2 caratterizzata da un’aumentata espressione genica pro-fagocitaria e antinfiammatoria, insieme a una ridotta espressione genica pro-infiammatoria. Queste alterazioni trascrittomiche sono state corroborate dai dati di sequenziamento di RNA a singola cellula nella maggior parte dei cluster microgliali nei topi 5×FAD con deficit di Havcr2 . I nostri risultati rivelano che TIM-3 media l’omeostasi della microglia attraverso la segnalazione TGFβ e sottolineano il potenziale terapeutico del targeting di TIM-3 microgliale nel morbo di Alzheimer”.
Oltre una mezza dozzina di studi clinici stanno attualmente testando terapie che hanno come bersaglio Tim-3 per il trattamento di pazienti con tumori resistenti all’immunoterapia. Secondo gli autori, il nuovo studio evidenzia il potenziale terapeutico dell’adattamento di questi trattamenti per migliorare la clearance della placca e mitigare la neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer.
Fonte: Nature