Un team di ricerca dell’Istituto di Neuroscienze dell’Università di Barcellona (UBneuro) ha condotto uno studio che descrive un nuovo meccanismo molecolare che influenza l’elaborazione dell’RNA e altera il processo di sintesi proteica nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer.
Lo studio, condotto su campioni post-mortem di pazienti e su modelli animali della malattia, darà impulso alla progettazione di future terapie per affrontare il trattamento di questa demenza e di altri disturbi neurologici.
Cristina Malagelada, che ha guidato lo studio e Genís Campoy-Campos, il primo autore, hanno pubblicato l’articolo in Nucleic Acids Research. Malagelada è Prof.ssa presso la Facoltà di Medicina e Scienze della Salute dell’UB e l’UBneuro e, insieme a Campoy-Campos, sono membri del Center for Biomedical Research Network on Neurodegenerative Diseases (CIBERNED).
Una nuova funzione per la proteina RTP801
La malattia di Alzheimer è il tipo più comune di demenza e causa un graduale declino delle capacità cognitive, della memoria e del linguaggio, nonché disturbi emotivi e psichiatrici. È caratterizzata dall’accumulo di placche di β-amiloide all’esterno dei neuroni e di proteina tau iperfosforilata all’interno dei neuroni, che alterano la funzione cerebrale e causano la morte cellulare.
Questo studio rivela un ruolo precedentemente sconosciuto per la proteina RTP801, un fattore di risposta allo stress che è abbondante nei pazienti con malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer. Secondo i risultati, questa proteina può alterare i meccanismi molecolari che supportano la sopravvivenza neuronale influenzando la traduzione dell’RNA in proteine.
Malagelada afferma: “Fino ad ora, sapevamo che la proteina RTP801, che si trova nei neuroni dell’ippocampo, era coinvolta nella patologia dell’Alzheimer, come abbiamo pubblicato in un articolo precedente. All’epoca, abbiamo scoperto che i livelli di questa proteina erano significativamente elevati sia nei modelli murini di Alzheimer sia nei campioni post-mortem dei pazienti e questi valori erano correlati alla progressione della malattia”.
“A livello meccanicistico, abbiamo osservato che la riduzione dell’espressione di RTP801 preveniva i deficit cognitivi e l’infiammazione, soprattutto mitigando l’attivazione dell’inflammasoma ippocampale, cioè il macchinario che elabora le citochine nelle risposte infiammatorie e guida la gliosi (riattivazione e proliferazione delle cellule gliali)”, continua l’esperto.
Perché questo meccanismo è fondamentale per la salute neuronale?
Lo studio descrive come il fattore RTP801 regoli negativamente l’attività del complesso tRNA ligasi (tRNA-LC), che è fondamentale per l’elaborazione delle molecole di RNA. Nel contesto della malattia di Alzheimer, livelli più elevati di RTP801 possono inibire questo complesso e causare problemi nello splicing dell’RNA e nella successiva produzione di proteine rilevanti, come il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), esacerbando i problemi cognitivi in un modello murino di malattia di Alzheimer.
Campoy-Campos nota che “in questo studio, abbiamo scoperto che alti livelli di RTP801 interferiscono con il complesso tRNA ligasi, che è responsabile dell’elaborazione dell’RNA, in particolare nel processo di legatura dei suoi esoni, una volta che gli introni sono stati scissi. Questo processo avviene sia nell’RNA messaggero, che contiene le informazioni per costruire la proteina, sia negli RNA di trasferimento, che trasportano gli amminoacidi per tradurla“.
Il ricercatore sottolinea che “questo processo è fondamentale per la corretta sintesi delle proteine a livello dei ribosomi, gli organelli cellulari in cui avviene la traduzione dell’RNA in proteine“.
“È interessante notare che questa interazione tra RTP801 e il complesso tRNA ligasi influenza anche il legame dell’RNA di un fattore di trascrizione chiamato XBP1. Questo fattore aiuta le cellule a far fronte allo stress nel reticolo endoplasmatico, un organo formato da un insieme di cisterne e cavità membranose nel citoplasma cellulare e promuove l’espressione di BDNF, una neurotrofina cruciale per la trasmissione sinaptica, la memoria e la sopravvivenza neuronale”, aggiunge Campoy-Campos.
L‘elaborazione alterata dell’RNA, conseguenza di alti livelli di RTP801, è altamente dannosa per i neuroni, interrompendo la loro capacità di sintetizzare proteine e rispondere allo stress. Come sottolinea Malagelada, questa elaborazione alterata dell’RNA aggiunge una nuova componente tossica all’evoluzione finora nota della malattia di Alzheimer.
“Ora mettiamo sul tavolo la tossicità degli RNA non legati e le sue conseguenze come nuovo meccanismo neurodegenerativo nell’Alzheimer”, afferma.
Potenziare le future terapie per curare le malattie neurodegenerative
La scoperta di nuove funzioni della proteina RTP801 potrebbe aprire nuove possibilità terapeutiche per affrontare il trattamento di patologie neurodegenerative e preservare la funzionalità cerebrale e la salute neuronale.
In questo senso, Malagelada sottolinea che “se riuscissimo a progettare inibitori della proteina RTP801, su cui stiamo attualmente lavorando o a preservare l’attività del complesso tRNA ligasi, potremmo bloccare specificamente le funzioni più tossiche di questo fattore e preservare i processi neuronali essenziali”.
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Astratto
“RTP801/REDD1 è una proteina responsiva allo stress sovraespressa in malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (AD) che contribuisce a deficit cognitivi e neuroinfiammazione. Qui, abbiamo scoperto che RTP801 interagisce con HSPC117, DDX1 e CGI-99, tre membri del complesso tRNA ligasi (tRNA-LC), che lega gli esoni escissi di tRNA contenenti introni e gli esoni mRNA del fattore di trascrizione XBP1 durante la risposta proteica non ripiegata (UPR). Abbiamo anche scoperto che RTP801 modula l’attività mRNA ligasi del complesso in vitro poiché l’abbattimento di RTP801 ha promosso lo splicing di XBP1 e l’espressione del suo bersaglio trascrizionale, SEC24D. Al contrario, la sovraespressione di RTP801 ha inibito lo splicing di XBP1. Allo stesso modo, nei campioni di ippocampo post-mortem di AD umano, in cui RTP801 è sovraregolato, abbiamo scoperto che lo splicing di XBP1 era drasticamente diminuito. Nel modello di topo 5xFAD di AD, il silenziamento dell’espressione di RTP801 nei neuroni ippocampali ha promosso lo splicing di Xbp1 e ha impedito l’accumulo di pre-tRNA contenenti introni. Infine, la frazione arricchita di tRNA ottenuta da topi 5xFAD ha promosso un’arborizzazione dendritica anomala nei neuroni ippocampali coltivati e il silenziamento di RTP801 nei neuroni ha impedito questo fenotipo. Nel complesso, questi risultati mostrano che un RTP801 elevato compromette l’elaborazione dell’RNA in vitro e in vivo nel contesto di AD e suggeriscono che l’inibizione di RTP801 potrebbe essere un promettente approccio terapeutico”.
I ricercatori concludono che “ciò offre una nuova gamma di opzioni terapeutiche innovative nel contesto di questi disturbi neurologici“.
Fonte:Nucleic Acids Research