I ricercatori del Mount Sinai hanno pubblicato uno studio su Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association che getta nuova luce sul ruolo della metilazione del DNA nella malattia di Alzheimer (AD).
Lo studio ha scoperto che la metilazione del DNA ha un profondo impatto sulle reti di coespressione di geni e proteine associate all’AD e potrebbe portare alla scoperta di nuovi processi neuropatologici e meccanismi molecolari per lo sviluppo di nuovi trattamenti per la malattia.
Lo studio è stato condotto utilizzando un nuovo approccio analitico per quantificare l’impatto della metilazione del DNA sull’espressione genica e proteica ed è stata utilizzata un’ampia coorte di controllo post mortem per lieve deterioramento cognitivo (MCI) e cervelli AD dalla Mount Sinai Brain Bank. I ricercatori hanno profilato le variazioni metilomiche dell’intero genoma nel giro paraippocampale, una regione del cervello coinvolta in una varietà di funzioni tra cui l’elaborazione della memoria e hanno studiato l’influenza di questi cambiamenti sulle reti di coespressione di mRNA e proteine. Hanno scoperto 270 distinte regioni differenzialmente metilate (DMR) nell’AD rispetto ai controlli normali e hanno convalidato le loro scoperte chiave utilizzando una coorte indipendente (Religious Orders Study and Memory Assessment Project, ROSMAP).
“Il nostro studio rappresenta il primo sforzo completo per integrare la profilazione ad alto rendimento della multi-omica nella malattia di Alzheimer“, ha affermato l’autore senior, Bin Zhang, PhD, Willard TC Johnson Research Professor of Neurogenetics e Direttore del Mount Sinai Center for Transformative Disease Modeling. “Fornisce un quadro per la futura integrazione dei dati a livello di rete multiscala e potrebbe portare alla scoperta di nuovi bersagli per la scoperta di farmaci nel morbo di Alzheimer“.
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Spiegano gli autori:
“La malattia di Alzheimer (AD), una malattia neurodegenerativa progressiva cronica, è la forma più comune di demenza. La sua patogenesi può iniziare decenni prima della sua diagnosi clinica. Attualmente non esiste una cura per questa devastante malattia. Dal punto di vista patologico, l’AD è caratterizzato dall’accumulo di grovigli neurofibrillari intracellulari (NFT) e fibrille extracellulari del peptide amiloide-beta (Aβ), insieme alla presenza di infiammazione, la risposta immunitaria sostenuta nel cervello malato. Nonostante gli enormi progressi nello studio dei meccanismi molecolari alla base della neuropatologia dell’AD e nello sviluppo e nella sperimentazione di vari approcci per prevenire le placche Aβ e gli NFT, l’eziologia dell’AD tipico, in particolare dell’AD ad esordio tardivo (LOAD), è ancora sfuggente.
I cambiamenti epigenetici come la metilazione del DNA, la modifica dell’istone e il silenziamento genico mediato dall’RNA non codificante, giocano un ruolo fondamentale nello stabilire e mantenere il fenotipo e la funzione cellulare. Anomalie nei codici e nelle caratteristiche epigenetiche sono state implicate in varie malattie umane, tra cui l’AD. Negli ultimi anni sono stati utilizzati vari metodi nella ricerca metilomica dell’AD, che includono tecniche immunoistochimiche, reazione a catena della polimerasi, pirosequenziamento e, in particolare, studi di associazione su tutto l’epigenoma (EWAS). Queste indagini hanno rivelato l’associazione non solo del livello di metilazione globale con la progressione dell’AD nei cervelli post mortem, ma anche la presenza di siti metilati differenzialmente (idrossilici) vicino o all’interno delle regioni codificanti di molti geni. Diversi studi hanno persino svelato le alterazioni mediate dalla metilazione nell’espressione trascrittomica di specifici geni candidati nel tessuto cerebrale di massa o nel sangue o popolazzioni ordinate di alcuni tipi di cellulle nei cervelli AD. Tuttavia, il modo in cui le variazioni metilomiche interagiscono e influenzano il trascrittoma e il proteoma rimane poco chiaro. Comprendere i profondi effetti della metilazione del DNA sull’espressione genica/proteica potrebbe portare alla scoperta di nuovi processi neuropatologici e meccanismi molecolari per lo sviluppo di nuove terapie per l’AD. La vulnerabilità regionale del cervello è una caratteristica importante nello sviluppo della neuropatologia dell’AD. La metilazione differenziale è stata rilevata nelle regioni corticali cerebrali affette da AD. La corteccia entorinale (ER) è una delle prime regioni cerebrali colpite da AD, dove sono stati osservati siti di metilazione aberranti in una recente analisi EWAS. I nostri recenti risultati hanno mostrato che il giro paraippocampale (PHG) che comprende ER era la regione più colpita in termini di epigenomica e trascrittomica i cambiamenti nell’AD e quindi lo studio della multi-omica del PHG ha il potenziale per scoprire il meccanismo molecolare critico dell’AD”.
Questi risultati offrono un nuovo approccio allo studio della relazione tra la metilazione del DNA e l’espressione genica/proteica e sottolineano l’importanza dei meccanismi epigenetici nelle malattie umane come l’Alzheimer. I ricercatori hanno in programma di estendere i loro metodi per studiare la variazione metilomica e gli impatti sulle reti multiscala a livello di singola cellula, il che potrebbe fornire nuove informazioni sui profili di metilazione del DNA dei singoli tipi di cellule.
Fonte:Alzheimer’s Associations
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