(Alzheimer-Immagine:la proteina amiloide (arancione) forma grumi tra i neuroni (blu). L’amiloide nel cervello è una delle proteine associate al morbo di Alzheimer. Scitechdaily).
In un importante passo avanti, i ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) hanno scoperto come l’amiloide-beta – la neurotossina che si ritiene sia alla radice dell’Alzheimer (AD) – si forma negli assoni e nelle strutture correlate che collegano i neuroni nel cervello, dove provoca il maggior danno. Le loro scoperte, pubblicate su Cell Reports, potrebbero servire da guida per lo sviluppo di nuove terapie per prevenire l’insorgenza di questa devastante malattia neurologica.
Tra i suoi numerosi contributi alla ricerca sull’AD, Rudolph Tanzi, PhD, vicePresidente di Neurologia e co-Direttore del McCance Center for Brain Health presso MGH, ha guidato un team nel 1986 che ha scoperto il primo gene della malattia di Alzheimer, noto come APP, che fornisce istruzioni per la produzione del precursore della proteina amiloide (APP). Quando questa proteina viene tagliata (o scissa) dagli enzimi – prima la beta secretasi, seguita dalla gamma secretasi – il sottoprodotto è l’amiloide-beta (a volte abbreviata in Abeta). Si ritiene che grandi depositi di beta amiloide causino la distruzione neurologica che provoca l’AD. L’amiloide-beta formata negli assoni e nelle terminazioni nervose del cervello causa i danni peggiori nell’AD compromettendo la comunicazione tra le cellule nervose (o neuroni) nel cervello. I ricercatori di tutto il mondo hanno lavorato intensamente per trovare modi per bloccare la formazione di beta amiloide prevenendo la scissione da parte della beta secretasi e della gamma secretasi. Tuttavia, questi approcci sono stati ostacolati da problemi di sicurezza.
Nonostante anni di ricerche, un grande mistero è rimasto. “Sapevamo che la beta amiloide è prodotta negli assoni delle cellule nervose del cervello, ma non sapevamo come”, afferma Tanzi. Lui e i suoi colleghi hanno sondato la questione utilizzando un modello di coltura cellulare tridimensionale della malattia creato nel 2014 da Tanzi e da un collega, Doo Yeon Kim, Dottorando. In precedenza, nel 2013, molti altri ricercatori MGH, tra cui la neurobiologa Dora Kovacs, PhD (che è sposata con Tanzi) e Raja Bhattacharyya, PhD, membro del laboratorio di Tanzi, hanno mostrato che una forma di APP che ha subito un processo chiamato palmitoilazione ( palAPP) dà origine alla beta amiloide. Quello studio ha indicato che, all’interno del neurone, palAPP viene trasportato in una vescicola grassa nota come zattera lipidica. Ma ci sono molte forme di zattere lipidiche. “Quindi la domanda era: quali zattere lipidiche? E quali sono più rilevanti per i processi neuronali che costituiscono le reti neurali del cervello?” dice Tanzi.
La nuova indagine ha rivelato che palAPP è stabilizzato e preparato per la scissione da parte della beta secretasi in speciali zattere lipidiche all’interno del neurone note come membrane del reticolo endoplasmatico associate ai mitocondri (MAM). “Abbiamo dimostrato per la prima volta non solo che le zattere lipidiche MAM sono il luogo in cui palAPP viene elaborato dalla beta secretasi per produrre la beta amiloide, ma che ciò avviene esclusivamente negli assoni e nei processi neuronali in cui la proteina provoca la maggior parte dei suoi danni”, afferma Bhattacharyya, autore principale dell’articolo. Questo ruolo della MAM era precedentemente sconosciuto, sebbene ricerche precedenti indicassero che sono aumentate in numero e attività nel cervello delle persone con malattia di Alzheimer.
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Successivamente, il team di MGH ha voluto sapere cosa succede quando i livelli e l’attività delle MAM vengono alterati intenzionalmente. I ricercatori hanno dimostrato per la prima volta che la prevenzione dell’assemblaggio delle MAM, sia con la terapia genica che con un farmaco che blocca una proteina chiave chiamata recettore sigma-1 (S1R), riduce drasticamente la scissione della beta secretasi di palAPP negli assoni e riduce la produzione di beta amiloide. Al contrario, un farmaco che ha attivato S1R ha innescato un aumento della scissione della beta secretasi di palAPP e un aumento della produzione di beta amiloide negli assoni.
“I nostri risultati suggeriscono che il recettore sigma-1 potrebbe essere un obiettivo terapeutico praticabile per ridurre la produzione di Abeta, in particolare negli assoni”, afferma Tanzi. Lo studio fornisce anche supporto per una strategia già oggetto di studio da Tanzi e dal suo team, che sta sviluppando un trattamento sperimentale che inibisce la palmitoilazione dell’APP, il processo che produce palAPP. È anche noto che un’altra classe di farmaci che Kovacs sta studiando per prevenire la formazione di beta amiloide, chiamati inibitori dell’ACAT, agisce direttamente nei MAM. In futuro, questi e altri interventi che ostacolano la produzione di questo pericoloso pool di amiloide-beta assonale, potrebbero essere utilizzati insieme alla diagnosi precoce (attraverso esami del sangue o di imaging) per arrestare o rallentare la progressione dell’Alzheimer.
L’articolo, “Generazione assonale di amiloide-β da APP palmitoilata nelle membrane del reticolo endoplasmatico associato ai mitocondri” di Raja Bhattacharyya, Sophia E. Black, Madhura S. Lotlikar, Rebecca H. Fenn, Mehdi Jorfi, Dora M. Kovacs e Rudolph E. Tanzi, è stato pubblicato in Cell Reports.
Questo studio è stato finanziato da sovvenzioni dei National Institutes of Health e del Cure Alzheimer’s Fund.
Fonte: Cell Reports
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