(Alzheimer-Immagine:Prof.Yassine Lab. Credito: USC).
Un endocrinologo della USC guida la ricerca sull’Alzheimer verso nuove direzioni.
Un ricercatore della USC Keck School of Medicine ha scoperto potenziali nuovi modi per prevenire il declino cognitivo studiando il gene APOE4 e il suo impatto sull’infiammazione cerebrale e sul metabolismo degli acidi grassi.
Per decenni, il pensiero sull’Alzheimer è stato dominato dalla cosiddetta ipotesi amiloide che propone che un accumulo anomalo di placche di beta-amiloide in varie parti del cervello sia il principale motore di una cascata di eventi, che porta alla perdita di sinapsi e la morte dei neuroni che causano deficit cognitivi e di memoria.
Ma mentre la ricerca di un trattamento efficace continua, alcuni scienziati hanno iniziato a esplorare nuovi modi di pensare al morbo di Alzheimer nella speranza di trovare modi nuovi e più promettenti per prevenire e curare questa e altri tipi di demenza.
Immagine PET del cervello di un modello murino sostitutivo del bersaglio APOE4 iniettato con un tracciante di acido arachidonico radioattivo sviluppato con Kai Chen, PhD/USC Radiology. Le aree rosse mostrano acido arachidonico, un tipo di acido grasso. Il Yassine Lab utilizza questa tecnologia per studiare come l’APOE4 influenzi i lipidi e l’infiammazione del cervello. Credito: foto Marlon Vincent Duro, PhD
Uno di questi ricercatori è Hussein Yassine, MD, un endocrinologo che cura pazienti con diabete e disturbi lipidici. I lipidi sono composti organici insolubili in acqua, come grassi e oli, e svolgono diverse funzioni nel corpo. Il ricercatore sta studiando il ruolo che i lipidi nel cervello possono svolgere nella salute del cervello.
“Ci sono ragioni significative per credere che non sia solo l’accumulo di amiloide a causare l’Alzheimer e che ci siano molti altri modi in cui le persone possono sviluppare il morbo di Alzheimer e altri tipi di demenza”, ha affermato Hussein Yassine, MD, Professore associato di medicina e neurologia presso la Keck School di Medicina dell’USC. “Il sistema che mantiene sano il cervello è complesso e ci sono diversi modi in cui può fallire”.
Il gene APOE4 e il suo collegamento ai guasti del sistema nel cervello
Yassine ha trascorso l’ultimo decennio a studiare il ruolo di una variante specifica del gene dell’apolipoproteina E (APOE), che è coinvolto nel metabolismo dei lipidi. L’APOE è una proteina che rende i lipidi solubili nel sangue e li trasporta nel corpo come lipoproteine ad alta densità (HDL).
La variante, chiamata APOE4, è un noto fattore di rischio per lo sviluppo dell’Alzheimer ed è presente fino al 50% di tutte le persone con demenza di Alzheimer. Il gene APOE ha numerosi ruoli nel cervello e APOE4 è collegato a diversi tipi di guasti del sistema che possono mettere una persona a rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer.
“Nei vettori APOE4, sembra che quando il sistema è stressato, un certo numero di cose possono andare storte. I vasi sanguigni possono perdere liquidi, l’infiammazione può persistere più a lungo, il cervello potrebbe non ricevere l’energia di cui ha bisogno dal resto del corpo”, ha affermato Yassine. “APOE4 è anche associato a processi infiammatori di basso grado all’interno del cervello, che un tempo si credeva fossero il risultato del morbo di Alzheimer, ma ora sono riconosciuti come uno dei fattori scatenanti. Alcune persone con APOE4 potrebbero non avere mai questa malattia, ma con l’intervento di più responsabili, il sistema nei portatori di APOE4 inizia a fallire”.
L’impatto di APOE4 sugli acidi grassi nel cervello
APOE4 influenza anche il modo in cui i grassi e altri nutrienti, che sono essenziali per il corretto mantenimento del cervello, vengono consegnati al cervello. È stato dimostrato che l’APOE4, ad esempio, può portare alla scomposizione degli acidi grassi, come l’omega-3, il che potrebbe spiegare perché i portatori di APOE4 con Alzheimer mancano di alcuni acidi grassi omega-3 nel cervello e potrebbero non rispondere all’integrazione una volta si sviluppa la demenza. Comprendendo la varietà di modi in cui APOE4 può avviare il processo di guasti del sistema nel cervello, Yassine spera di scoprire modi per intervenire molto prima che i neuroni muoiano, prevenendo lo sviluppo dell’Alzheimer e di altre demenze.
“Vogliamo capire come APOE4 cambia il cervello dai 20 agli 80 anni perché nella mezza età stanno accadendo molte cose che influenzano il cervello che invecchia”, ha affermato Yassine. “Quando le persone sviluppano i sintomi, è troppo tardi per intervenire, quindi dobbiamo sapere quali cambiamenti stanno avvenendo molto prima che i neuroni inizino a morire“.
Uno degli obiettivi del laboratorio di Yassine è comprendere i meccanismi alla base del metabolismo lipidico difettoso e della neuroinfiammazione, nella speranza di identificare nuovi bersagli terapeutici per prevenire lo sviluppo dell’Alzheimer. Il laboratorio di Yassine ha recentemente identificato una proteina nota come cPLA2, coinvolta nello sviluppo della neuroinfiammazione, che viene attivata nel cervello dei portatori di APOE4 che hanno sviluppato la demenza.
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La ricerca di nuove cure
Il team di Yassine sta collaborando con i colleghi della USC School of Pharmacy e con i Dipartimenti di Biologia Quantitativa e Computazionale e Chimica dell’USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences per trovare farmaci che potrebbero inibire cPLA2. Un efficace inibitore di cPLA2 potrebbe essere un potenziale trattamento per frenare la neuroinfiammazione e migliorare l’assorbimento cerebrale degli acidi grassi nei portatori di APOE4.
I ricercatori hanno anche avviato uno studio clinico, chiamato PREVENTE4, per verificare se somministrare alle persone con APOE4 alte dosi di integratori di acidi grassi omega-3 può prevenire o ridurre il declino cognitivo prima che si sviluppi il morbo di Alzheimer.
È stato dimostrato che l’APOE4 ossida gli omega-3 e che bassi livelli di acidi grassi omega-3 a catena lunga DHA ed EPA aumentano il rischio di malattia di Alzheimer. In studi precedenti, il team di Yassine ha scoperto che i partecipanti cognitivamente sani che assumevano integratori di omega-3 avevano il 200% in più di DHA nel sangue rispetto al gruppo di controllo e il 28% in più nel liquido cerebrospinale, una misura dell’assorbimento cerebrale. Tuttavia, i portatori di APOE4 hanno avuto aumenti inferiori di DHA ed EPA cerebrali rispetto ai non portatori dopo l’integrazione.
Inoltre, Yassine sta studiando le particelle HDL, il cosiddetto colesterolo buono, che i medici testano regolarmente nel sangue dei pazienti, ma non nel cervello. Il team di Yassine ha contribuito a sviluppare un test per misurare l’HDL nel cervello e ha scoperto che è correlato alla funzione cognitiva. Da allora i ricercatori hanno identificato una proteina che aumenta le HDL nel sangue e stanno cercando di capire se la reingegnerizzazione di questa proteina può portare a un nuovo trattamento per aumentare la formazione di HDL nel cervello.
Yassine combina anche la sua esperienza come endocrinologo con il suo interesse per il morbo di Alzheimer per esplorare la connessione tra diabete e morbo di Alzheimer. Più di recente, ha pubblicato una recensione sull’utilizzo di una classe di farmaci per il diabete noti come agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone, che sembrano avere effetti neuroprotettivi significativi e sono in fase di valutazione come trattamenti per il morbo di Alzheimer.
Yassine sta avviando una clinica per la prevenzione della demenza nel Dipartimento di Neurologia della Keck School che si concentrerà sui portatori di APOE4 e su altri ad alto rischio di demenza. Yassine utilizzerà il suo background clinico in endocrinologia e nutrizione per aiutare i pazienti con raccomandazioni personalizzate su dieta, stile di vita, lipidi, pressione sanguigna e controllo dello zucchero con l’obiettivo di promuovere la salute vascolare e la salute del cervello.
In definitiva, spera di creare un Centro per la salute cerebrale personalizzata con competenze distinte nella ricerca, formazione e istruzione APOE4 e studi clinici. Il centro fornirebbe anche ai portatori di APOE4 un’assistenza clinica personalizzata e su misura nel corso della loro vita adulta che potrebbe potenzialmente aiutare a prevenire il morbo di Alzheimer.
“C’è molta più ricerca che deve essere fatta, ma stiamo facendo enormi progressi”, ha detto Yassine. “C’è sicuramente motivo di essere fiduciosi. E più ricerche facciamo, più saremo in grado di sviluppare nuovi trattamenti per aiutare i portatori di APOE4 a evitare di sviluppare questa malattia devastante”.
Fonte:Scitechdaily
