Alzheimer-Immagine Credito immagine: PopTika/Shutterstock.com-
In uno studio recente pubblicato su IScience, un team di ricercatori degli Stati Uniti ha esaminato l’impatto dei proteoglicani modificati con eparan-solfato (HSPG) sui percorsi associati alla malattia di Alzheimer nella funzione mitocondriale, nell’autofagia e nei liposomi, utilizzando astrociti di topo e cellule umane.
Hanno anche esaminato se le modulazioni della segnalazione mediate da HSPG contrastassero l’effetto della compromissione della funzione della presenilina nella Drosophila.
La malattia di Alzheimer è caratterizzata da tre principali caratteristiche istopatologiche: placche amiloidi, grovigli neurofibrillari e sacculi adiposi o accumulo di lipidi intracellulari nella glia.
La maggior parte delle strategie farmaceutiche per lo sviluppo di trattamenti per la malattia di Alzheimer si sono concentrate su queste anomalie istopatologiche, in particolare sulle placche amiloidi, e alcune sono riuscite a rallentare la perdita cognitiva.
Tuttavia, altri deficit cellulari sono comuni alla forma precoce e familiare della malattia di Alzheimer e alla forma tardiva della malattia, con varianti associate al rischio identificate attraverso studi di associazione sul genoma intero.
Gli studi hanno identificato modifiche nei geni coinvolti nel traffico di membrana, nell’immunità innata e nel metabolismo del colesterolo associate al morbo di Alzheimer.
Informazioni sullo studio
Nel presente studio, i ricercatori hanno utilizzato astrociti di topo e colture cellulari umane per esaminare l’influenza degli HSPG sull’autofagia, sulla funzione mitocondriale e sulla sintesi lipidica.
Hanno anche studiato se la modulazione della segnalazione mediata da HSPG avesse un impatto su questi processi nei moscerini della frutta o nella Drosophila, contrastando i deficit di un gene PSEN1 mutato.
Le mutazioni nel gene PSEN1, che codifica per la proteina presenilina coinvolta nell’elaborazione della proteina precursore dell’amiloide, sono implicate nello sviluppo della malattia di Alzheimer familiare o a esordio precoce.
Si è scoperto che una delle varianti dei geni dell’apolipoproteina E, nota come ApoE3 Christchurch, protegge dal declino cognitivo nei casi di Alzheimer precoce che coinvolgono la mutazione PSEN1.
Questa variante proteica presenta un residuo di lisina modificato nel dominio di legame dell’eparan-solfato, il che suggerisce che l’eparan-solfato sia coinvolto nelle funzioni dell’apolipoproteina E che contrastano l’impatto della proteina presenilina compromessa nel morbo di Alzheimer.
Gli HSPG si trovano in abbondanza nella matrice extracellulare e sulla superficie cellulare e sono siti di legame per vari fattori di crescita, proteine e recettori dei fattori di crescita. Sono anche vitali nella segnalazione dell’assemblaggio complesso e nella regolazione del fattore di crescita dei fibroblasti e di altre proteine coinvolte nell’esocitosi e nell’endocitosi.
Gli HSPG modulano anche vari percorsi di segnalazione coinvolti nella funzione mitocondriale e nel traffico di membrana.
Studi precedenti hanno dimostrato che la riduzione dei livelli di attività degli HSPG ha migliorato il flusso dell’autofagia nella Drosophila e ha soppresso la dismorfologia mitocondriale e la morte cellulare nei modelli del morbo di Parkinson.
Per esaminare se la sintesi dell’eparan-solfato svolge un ruolo negli eventi molecolari e cellulari associati al morbo di Alzheimer, i ricercatori hanno eseguito la profilazione della sequenza dell’acido ribonucleico (RNA) di linee cellulari umane e astrociti di topi con mutazioni con perdita di funzione nel gene EXT1 coinvolto nella polimerizzazione dell’eparan-solfato e nel gene NDST1 che codifica per la N-deacetilasi N-solfotransferasi coinvolta nell’allungamento dell’eparan-solfato.
I ricercatori hanno anche studiato i geni associati ai principali processi, come il metabolismo dei lipidi, l’autofagia e la funzione mitocondriale, interessati dal morbo di Alzheimer.
L’autofagia è uno dei principali processi di traffico di membrana che rimuove gli organelli danneggiati e gli aggregati proteici e aiuta nel catabolismo dei lipidi attraverso la lipofagia. È anche uno dei processi cellulari più compromessi nella malattia di Alzheimer.
La funzione mitocondriale è essenziale per il traffico di membrana e il metabolismo dei lipidi, perché fornisce energia per l’energetica cellulare dell’autofagia e fornisce i meccanismi catabolici per il metabolismo dei lipidi.
Risultati
Lo studio ha scoperto che il ruolo degli HSPG nella modulazione dell’autofagia, della funzione mitocondriale e del metabolismo dei lipidi era conservato nella Drosophila, nelle linee cellulari umane e negli astrociti dei topi.
Inoltre, le mutazioni loss-of-function che hanno abbassato la funzione dell’eparan-solfato hanno aumentato l’autofagia e la funzione mitocondriale e ridotto la formazione di goccioline lipidiche intracellulari. Questi risultati hanno mostrato che l’abbassamento della funzione HSPG ha alleviato i processi implicati nella malattia di Alzheimer.
Inoltre, la compromissione della funzione di uno qualsiasi dei geni che codificano per gli enzimi coinvolti nella biosintesi dell’eparan-solfato o per le proteine centrali modificate dell’eparan-solfato ha determinato un aumento del flusso di autofagia in Drosophila .
D’altro canto, le mutazioni nel gene Psn della Drosophila, che codifica per la proteina presenilina della Drosophila, hanno ridotto il flusso dell’autofagia.
La perdita di funzione del gene Psn nella Drosophila ha causato anche la perdita cellulare e l’apoptosi nel cervello; questi fenotipi sono stati contrastati riducendo l’espressione degli enzimi della biosintesi dell’eparan-solfato.
Risultati simili sono stati osservati per le anomalie indotte dall’inibizione di Psn nella funzione mitocondriale, nelle strutture derivate dall’autofagosoma e nella formazione dei liposomi, che sono state ripristinate riducendo l’attività dell’eparan-solfato.
Conclusioni
I ricercatori hanno condotto studi knockout su linee cellulari umane, astrociti di topo e Drosophila. Hanno scoperto che abbassare l’attività degli HSPG migliora alcuni processi chiave compromessi nella malattia di Alzheimer ad esordio precoce.
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I livelli più bassi di autofagia e di attività mitocondriale, nonché l’aumento delle goccioline lipidiche intracellulari, sono stati contrastati eliminando i geni che codificano per gli enzimi coinvolti nella biosintesi dell’eparan-solfato.
Questi risultati forniscono la prova del ruolo degli HSPG nella patogenesi della malattia di Alzheimer familiare.
Fonte:IScience
