(Alzheimer-Immagine:gli scienziati di Gladstone hanno studiato sia il topo che il tessuto cerebrale umano per trovare un collegamento tra la quantità di apoE e i geni della risposta immunitaria-Credit Università di Gladstone).
Nel cervello di una persona con malattia di Alzheimer, i neuroni degenerano e muoiono, eliminando lentamente i ricordi e le capacità cognitive. Tuttavia, non tutti i neuroni subiscono lo stesso impatto. Alcuni tipi di neuroni in certe regioni del cervello sono più sensibili e anche tra quei sottotipi – misteriosamente – alcuni muoiono e altri no.
I ricercatori del Gladstone Institutes hanno scoperto indizi molecolari che aiutano a spiegare cosa rende alcuni neuroni più suscettibili di altri nella malattia di Alzheimer. In uno studio pubblicato sulla rivista Nature Neuroscience, gli scienziati presentano prove che i neuroni con alti livelli della proteina apolipoproteina E (apoE) sono più sensibili alla degenerazione e che questa suscettibilità è collegata alla regolazione apoE delle molecole di risposta immunitaria all’interno dei neuroni. “Questa è la prima volta che viene stabilito un tale collegamento e potrebbe aprire nuove strade allo sviluppo di trattamenti per la malattia di Alzheimer”, afferma Yadong Huang, ricercatore senior di Gladstone, autore senior dello studio.
Trovare indizi confrontando i singoli neuroni
ApoE è stata a lungo al centro della ricerca sulla malattia di Alzheimer perché le persone portatrici di un gene che produce una particolare forma di apoE (chiamata apoE4) hanno un rischio maggiore di sviluppare la malattia. Per questo studio, Huang e il suo team hanno sfruttato i recenti progressi nell’analisi delle singole cellule per studiare il ruolo potenziale dell’apoE nella suscettibilità variabile dei neuroni nella malattia di Alzheimer. Nello specifico, hanno utilizzato una tecnica nota come sequenziamento dell’RNA a nucleo singolo che rivela la misura in cui i diversi geni in una data cellula vengono espressi e convertiti in RNA. Questo approccio ha permesso loro di confrontare le singole cellule all’interno di un tipo di cellula, nonché diversi tipi di cellule. I ricercatori hanno utilizzato questa tecnica per studiare il tessuto cerebrale di topi sani e modelli murini della malattia di Alzheimer. Hanno anche analizzato i dati disponibili da tessuto cerebrale umano, alcuni da cervelli sani e altri con vari gradi di malattia di Alzheimer o lieve deterioramento cognitivo. Sia nei topi che negli esseri umani, l’analisi ha mostrato che i neuroni variavano notevolmente nella loro estensione di espressione di apoE, anche all’interno dello stesso sottotipo. Inoltre, la quantità di espressione di apoE era fortemente legata all’espressione dei geni della risposta immunitaria, che variava anche in modo significativo tra i neuroni.
Scavando più a fondo, i ricercatori hanno esaminato la connessione tra apoE e geni della risposta immunitaria. Hanno scoperto che, sia nei neuroni murini che in quelli umani, alti livelli di apoE attivavano i geni del complesso maggiore di istocompatibilità di classe I (MHC-I). L’MHC-I fa parte di un percorso coinvolto nell’eliminazione delle sinapsi in eccesso (connessioni tra neuroni) durante lo sviluppo del cervello e può anche allertare il sistema immunitario in caso di neuroni e sinapsi danneggiati nel cervello adulto. “Questo è un indizio intrigante che mostra che controllando l’espressione di MHC-I nei neuroni, apoE potrebbe aiutare a determinare quale neurone dovrebbe essere riconosciuto e cancellato dal sistema immunitario”, afferma Kelly Zalocusky, PhD, primo autore dello studio e scienziato nel laboratorio di Huang a Gladstone.
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Un processo andato storto porta alla progressiva distruzione dei neuroni
Il team ha scoperto che, nel tessuto cerebrale, la proporzione di neuroni che esprimono alti livelli di geni apoE e MHC-I fluttua in un modo che corrisponde strettamente alla neurodegenerazione e alla progressione della malattia di Alzheimer. I ricercatori hanno osservato questa relazione sia nei modelli murini della malattia di Alzheimer che nel tessuto cerebrale umano in diversi stadi della neurodegenerazione. Il loro lavoro ha anche rivelato un nesso causale tra l’espressione di MHC-I indotta dall’apoE e l’aumento degli aggregati aggrovigliati di una proteina chiamata tau, che è un segno distintivo della malattia di Alzheimer ed è un buon predittore di neurodegenerazione.
Quindi, presi insieme, cosa significano tutti questi risultati?
“Riteniamo che, normalmente, l’apoE attivi l’espressione di MHC-I in un piccolo numero di neuroni danneggiati per produrre segnali tipo ‘mangiami’ che contrassegnano i neuroni per la distruzione da parte delle cellule immunitarie”, afferma Huang, che è anche Direttore del Center for Translational Advancement a Gladstone, nonché Professore di neurologia e patologia presso la UC San Francisco. Ma nella malattia di Alzheimer, gli scienziati pensano che questo normale processo per eliminare i neuroni danneggiati possa diventare iperattivato in un numero maggiore di cellule, portando alla progressiva perdita di neuroni.
In altre parole, il cervello che invecchia può affrontare fattori di stress che aumentano la quantità di apoE in alcuni neuroni oltre i livelli sani. Lo studio mostra che i neuroni portatori della forma di apoE associata ad un aumentato rischio di malattia di Alzheimer, apoE4, sono particolarmente suscettibili a questi fattori di stress. Questo eccesso di apoE attiva l’espressione di MHC-I, contrassegnando questi neuroni per la distruzione. Nel frattempo, i neuroni con livelli più bassi di apoE rimangono illesi. Di conseguenza, questo processo si traduce in una neurodegenerazione selettiva all’interno di un dato tipo di neurone nella malattia di Alzheimer, guidata dal livello di apoE. Ulteriori ricerche potrebbero aiutare a chiarire come apoE e MHC-1 determinano quali neuroni muoiono e quali sopravvivono nella malattia di Alzheimer. “Ulteriori studi potrebbero rivelare potenziali nuovi bersagli per trattamenti che potrebbero essere in grado di interrompere questo processo distruttivo nella malattia di Alzheimer e potenzialmente anche in altri disturbi neurodegenerativi”, afferma Huang.
Fonte:Gladstone Institutes
