Alzheimer: nuovo farmaco aumenta le sinapsi cerebrali.
Il primo farmaco sperimentale per aumentare le sinapsi cerebrali perdute nella malattia di Alzheimer è stato sviluppato dai ricercatori del Sanford-Burnham Medical Research Institute. Il farmaco, chiamato NitroMemantine, combina due farmaci approvati dalla FDA per fermare la cascata distruttiva dei cambiamenti nel cervello che distruggono le connessioni tra i neuroni, causandola perdita di memoria e declino cognitivo.
Il lungo decennio di studio condotto dal Prof. Stuart A. Lipton, neurologo e direttore del E. Webb Center for Neuroscience e ricerca sulle cellule staminali, mostra che NitroMemantine è in grado di ripristinare le sinapsi che rappresentano le connessioni tra le cellule nervose (neuroni), che sono state perse durante la progressione del morbo di Alzheimer. I risultati della ricerca sono descritti in un articolo pubblicato il 17 giugno sulla rivista Proceedings of National Academy of Sciences ( PNAS ).
La messa a fuoco su un bersaglio secondario per trattare il morbo di Alzheimer, piuttosto che su placche di beta amiloide e grovigli neurofibrillari – approcci che si sono dimostrati di poco successo – “è molto emozionante perché tutti sono ora alla ricerca di un trattamento precoce della malattia”, ha dichiarato Lipton. “Questi risultati significano che il malato di Alzheimer può avere connessioni sinaptiche ripristinate anche con placche e grovigli già presenti nel suo cervello.
Targeting sinapsi perdute
Nel loro studio, condotto su modelli animali e cellule cerebrali derivati da cellule staminali umane, Lipton e la sua squadra hanno mappato la via che porta a danni sinaptici nella malattia di Alzheimer. Essi hanno scoperto che le beta peptidi, che una volta si pensava potessero interferire direttamente sulle sinapsi, effettivamente inducono il rilascio di quantità eccessive di neurotrasmettitore glutammato da cellule cerebrali chiamate astrociti che si trovano adiacenti alle cellule nervose.
Normali livelli di glutammato promuovono la memoria e l’apprendimento, ma livelli eccessivi sono dannosi. Nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer, eccessivo glutammato attiva i recettori extrasynaptic, recettori chiamati NMDA eNMDA (acronimo di N-metil-D-aspartato), che vengono iperattivati e a loro volta portano alla perdita sinaptica.
Come NitroMemantine opera
La squadra di Lipton aveva già scoperto come un farmaco chiamato memantina può avere come obiettivo i recettori eNMDA per rallentare l’iperattività presente nel morbo di Alzheimer. Questo lavoro ha portato all’ approvazione della FDA di memantina nel 2003, per il trattamento di moderata a grave malattia di Alzheimer. Tuttavia, l’efficacia della memantina è stata limitata. I ricercatori hanno scoperto, che l’inefficacia della la memantina – una molecola con carica positiva – era dovuta al fatto che essa viene respinta da una carica analoga all’interno di neuroni malati, pertanto, la memantina viene respinta dal suo bersaglio recettore eNMDA previsto sulla superficie neuronale.
In seguito i ricercatori hanno scoperto che un frammento della molecola nitroglicerina – un secondo farmaco approvato dalla FDA comunemente usato per il trattamento di episodi di dolore toracico o angina nei pazienti con malattia coronarica – potrebbe legarsi a un altro sito che il gruppo di Lipton ha scoperto sui recettori NMDA. Il nuovo farmaco frammento di nitroglicerina a memantina, rappresentando così la sintesi di due farmaci approvati dalla FDA ,collegati tra loro. Poiché la memantina si lega selettivamente ai recettori piuttosto che a eNMDA, funziona anche per indirizzare la nitroglicerina al recettore. Pertanto, combinando i due farmaci ,i ricercatori hanno creato un nuovo farmaco a doppia funzione.
Bloccando i recettori eNMDA iperattivi sui neuroni malati, NitroMemantine ripristina le sinapsi tra i neuroni. “Mostriamo in questo lavoro che la capacità di memantina di proteggere le sinapsi è limitata”, ha spiegato Lipton, ” ma NitroMemantine porta il numero di sinapsi fino alla normalità, nel giro di pochi mesi di trattamento, in modelli murini di malattia di Alzheimer. Infatti il nuovo farmaco inizia davvero a lavorare in poche ore. ”
Ad oggi, le terapie che attaccano le placche amiloidi e grovigli neurofibrillari sono fallite. “Sono ottimista perchè NitroMemantine sarà efficace come abbiamo anticipato per la sperimentazione umana, portando nuova speranza ai pazienti affetti da morbo di Alzheimer”, ha concluso Lipton.
Fonte PNAS , 17 giugno 2013 DOI: 10.1073/pnas.1306832110
