Alzheimer-Immagine Credit Public Domain-
La malattia di Alzheimer (AD) è la malattia neurodegenerativa più comune. La malattia si manifesta clinicamente con un progressivo declino cognitivo. Dal punto di vista patologico, la progressione della malattia è legata alla deposizione di placche extracellulari di amiloide β (Aβ), ai grovigli neurofibrillari intracellulari e alla neuroinfiammazione. Gli attuali regimi farmacologici forniscono solo benefici sintomatici e sono inefficaci nell’arrestare la progressione della malattia.
I trattamenti modificanti la malattia hanno utilizzato l’immunizzazione attiva o passiva per eliminare le placche Aβ. Mentre ciascuno di essi si è dimostrato efficace nel ridurre il carico di placche e i difetti cognitivi negli animali, gli studi sull’uomo hanno mostrato un successo limitato con le reazioni avverse successive alle immunizzazioni.
Pertanto, l’efficacia dell’immunizzazione attiva rimane, al momento, incerta. Ciò include l’impiego di adiuvanti Th2 o la limitazione della lunghezza dell’epitopo Aβ per evitare risposte neurotossiche delle cellule T. Purtroppo, tali strategie non generano fenotipi di cellule T stabili e possono suscitare risposte Teff indesiderate.
Lo sviluppo di risposte immunitarie neuroprotettive ottimali, soprattutto nei pazienti anziani, che possiedono un sistema immunitario indebolito o compromesso, rimane una sfida. Attualmente, due terapie passive con anticorpi monoclonali Aβ-specifici, Aducanumab e Lecanemab, hanno l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense per i trattamenti contro l’AD, ma hanno mostrato un successo più limitato e un’elevata prevalenza di eventi avversi dovuti ad anomalie dell’imaging correlate all’amiloide (ARIA), edemi e versamenti
“Ora, una nuova terapia cellulare ha migliorato l’apprendimento e la memoria nei topi affetti dal morbo di Alzheimer“, riferiscono i ricercatori.
La terapia, sviluppata presso il Medical Center dell’Università del Nebraska (UNMC), si basa sia sul sistema immunitario per combattere gli aspetti chiave dell’Alzheimer, sia su cellule modificate che si concentrano sulle placche proteiche del cervello che sono un segno distintivo della malattia.
Secondo gli autori:
“Considerate ciascuna di queste limitazioni per le terapie AD che modificano la malattia basate sull’immunizzazione, le terapie basate sulle cellule T e sui recettori dell’antigene chimerico (TCR e CAR-T) rappresentano alternative terapeutiche interessanti. In particolare, le terapie basate sulle cellule T, hanno prodotto risultati clinici notevoli nel campo del cancro. Tuttavia, considerati gli eventi avversi osservati con l’induzione di Th1 durante le strategie di immunizzazione attiva, la terapia basata sulle cellule T per l’AD ha richiesto una nuova direttiva attraverso l’impiego di cellule T regolatorie (Tregs). Sebbene sia noto che le Treg mantengono la tolleranza immunologica durante la malattia, tale tolleranza può essere alterata. Negli stati patologici, i Teff reagiscono ai depositi di Aβ mal ripiegati, si espandono clonalmente, quindi influenzano la neuroinfiammazione e la neuropatologia dell’AD. Tali risposte sono state osservate nei pazienti con AD prima della comparsa dei sintomi della malattia. I nostri lavori hanno dimostrato che il trasferimento adottivo di Teff Aβ-reattivi accelera la patologia amiloide e i difetti cognitivi nei topi che esprimono il precursore chimerico dell’amiloide murino/umano e una proteina presenilina 1 umana mutante (APP/PS1)“.
Astratto grafico
Immagine Credit Molecular Neurodegeneration.
Il percorso da seguire si è concentrato sullo sfruttamento delle Treg CD4+ per la neuroprotezione. Questa nuova idea fornisce una firma immunitaria specifica nel miglioramento della malattia grazie alle vivaci attività antinfiammatorie e immunosoppressive delle Treg. Gli agenti che inducono Treg o il trasferimento adottivo di Treg policlonali conferiscono protezione in diverse malattie neurodegenerative. Queste includono, ma non sono limitate a, AD, ictus, morbo di Parkinson (PD) e sclerosi laterale amiotrofica. Tuttavia, tali Treg policlonali potrebbero anche portare alla soppressione immunitaria globale e al conseguente aumento della prevalenza di malattie infettive o neoplastiche. Pertanto, le Treg specifiche per le proteine patologiche come Aβ, potrebbero superare la disregolazione immunitaria non specifica ed essere ideali per guidare la terapia Treg specifica per la malattia che potrebbe essere ulteriormente ampliata in un’ampia gamma di malattie neurodegenerative.
“Con questi obiettivi in mente, abbiamo studiato se le Treg che esprimono un TCR specifico per Aβ (TCR Aβ -Tregs) attenuano l’AD nei topi APP/PS1“, dicono gli autori.
Nei pazienti con Alzheimer, la proteina beta-amiloide forma placche che impediscono alle cellule nervose di segnalarsi a vicenda. Una teoria è che ciò potrebbe causare una perdita irreversibile di memoria e cambiamenti comportamentali caratteristici della malattia di Alzheimer.
Il nuovo studio è stato recentemente pubblicato sulla rivista Molecular Neurodegeneration.
I ricercatori hanno utilizzato cellule di controllo immunitario geneticamente modificate chiamate Treg per colpire l’amiloide-beta.
Quando il team dell’UNMC ha iniettato le cellule Treg modificate nel flusso sanguigno dei topi, l’accumulo di placca e l’infiammazione del cervello sono rallentati. Anche le capacità di pensiero sembravano migliorare nei topi malati.
Spiegano gli autori:
“Le cellule T regolatorie (Treg) mantengono la tolleranza immunitaria. Sebbene le attività neuroprotettive mediate da Treg siano ormai ben accettate, la mancanza di specificità antigenica definita, limita il loro potenziale terapeutico. Ciò è notevole per le malattie neurodegenerative in cui è necessario l’accesso cellulare alle regioni cerebrali danneggiate per il target terapeutico specifico della malattia e il miglioramento dei risultati. Per rispondere a questa esigenza, la specificità dell’antigene beta-amiloide (Aβ) è stata conferita alle risposte Treg ingegnerizzando il recettore delle cellule T (TCR) specifico per Aβ (TCR A β ).Gli anticorpi TCR sono stati sviluppati da cloni di cellule T effettori specifiche per la malattia (Teff). La capacità delle Treg che esprimono un TCR Aβ transgenico (TCR Aβ -Tregs) di ridurre il carico di Aβ, trasformare le cellule effettrici in cellule regolatrici e invertire la neurotossicità associata alla malattia si è rivelata utile in un modello animale di malattia di Alzheimer“.
Sebbene i risultati degli studi sugli animali spesso risultino diversi negli esseri umani, i ricercatori sono stati incoraggiati dai risultati.
“Lo studio rappresenta un importante sviluppo nel campo che fa avanzare la possibilità di utilizzare terapie cellulari per colpire gli aggregati proteici nelle malattie neurodegenerative “, ha affermato il ricercatore senior Dr. Avindra Nath, del National Institutes of Health, che ha finanziato lo studio.
I ricercatori hanno affermato che le cellule immunitarie ingegnerizzate potrebbero offrire un trattamento mirato e più efficace per l’Alzheimer, una malattia che colpisce circa 6,7 milioni di americani.
L’autore principale dello studio Pravin Yeapuri, ricercatore post-dottorato presso l’UNMC, ha osservato che anche altri recenti studi clinici hanno dimostrato il beneficio dell’uso delle cellule Treg nel trattamento dell’Alzheimer e di altre malattie degenerative del cervello.
“Ma il limite è stato come portare le cellule protettive nelle regioni del cervello più colpite dal morbo di Alzheimer“, ha spiegato il Prof. Yeapuri in un comunicato stampa dell’UNMC.
Il prossimo passo sarà testare questo approccio sugli esseri umani. Chi è vicino allo studio è ottimista.
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“Attendiamo con grande entusiasmo di vedere dove questo importante passo avanti potrà portare nella lotta contro l’Alzheimer”, ha affermato il cancelliere dell’UNMC, Dr. Jeffrey Gold.
