Alzheimer: infuria il dibattito sul farmaco Lecanemab

Si sta intensificando il dibattito tra ricercatori e medici sul farmaco contro l’Alzheimer Lecanemab, uno dei primi a rallentare il declino cognitivo nelle persone, per stabilire se i potenziali benefici del trattamento superino i rischi di danno.

Il 22 agosto, la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency del Regno Unito ha dato il via libera al farmaco. Ma allo stesso tempo, l’ente regolatore sanitario del Regno Unito NICE, che determina se i farmaci saranno offerti ai pazienti del National Health Service (NHS) finanziato dal Governo, ha affermato nella bozza delle linee guida che il Lecanemab non sarà reso disponibile ai pazienti NHS perché i benefici sono troppo esigui per giustificarne l’elevato costo.

“Il tempo insolitamente lungo che hanno trascorso a considerare il farmaco suggerisce che questa non è stata una decisione facile o diretta“, ha affermato lo psichiatra Robert Howard dell’University College di Londra in una dichiarazione all UK Science Media Centre.

Le autorità di regolamentazione statunitensi sono state le prime ad autorizzare il farmaco nel 2023 e l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) sta ora rivalutando la sua decisione a seguito di un ricorso presentato dalla casa farmaceutica.

Bersaglio amiloide

La decisione dell’EMA ha incontrato reazioni contrastanti anche nella comunità dell’Alzheimer. “Le emozioni sono davvero forti qui”, afferma Christian Haass, un biochimico della Ludwig Maximilian University di Monaco, in Germania, che non è d’accordo con la decisione. “È il primo farmaco che modifica la malattia che abbiamo da oltre 30 anni. Negare ai pazienti la possibilità di accedere al lecanemab significa che molti perderanno l’opportunità di guadagnare tempo prezioso“, aggiunge.

Lecanemab o Leqembi, è un anticorpo monoclonale che agisce eliminando l’amiloide, una sostanza che si accumula in grumi tossici nel cervello delle persone affette da Alzheimer. Il farmaco, prodotto da Eisai a Tokyo e Biogen a Cambridge, Massachusetts, è approvato anche in Cina, Giappone, Corea del Sud ed Emirati Arabi Uniti.

Altri applaudono l’EMA e affermano che, sebbene il farmaco abbia effettivamente abbassato i livelli di amiloide nel cervello, non è ancora chiaro se la riduzione del declino cognitivo a cui ha portato si tradurrà in benefici clinicamente significativi per i pazienti. Affermano che la possibilità di gravi complicazioni come sanguinamento o gonfiore nel cervello causati da un effetto collaterale noto come anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA), sebbene piccola, è una grande preoccupazione. “Qualsiasi valutazione ragionevole dei rischi rispetto ai benefici di questo farmaco dovrebbe portare le persone a essere molto scettiche al riguardo“, afferma Matthew Schrag, neurologo presso la Vanderbilt University di Nashville, Tennessee.

Effetti modesti

Si dibatte da tempo se il Lecanemab, somministrato per infusione, offra una riduzione clinicamente significativa del declino cognitivo .

Uno studio clinico di fase III del farmaco, pubblicato nel 2022, ha coinvolto 1.795 persone nelle fasi iniziali della malattia di Alzheimer e ha scoperto che dopo 18 mesi, coloro che avevano ricevuto il farmaco mostravano una riduzione del 27% del declino cognitivo rispetto a coloro che avevano ricevuto un placebo. Alcuni ricercatori hanno celebrato la notizia come una vittoria per il campo. Ma altri hanno sostenuto che gli effetti sono troppo piccoli per avere un effetto significativo sui pazienti.

“Una ragione di questa differenza di prospettiva risiede nel modo in cui le persone guardano i dati”, afferma Sebastian Walsh, ricercatore di sanità pubblica presso l’Università di Cambridge, Regno Unito. La riduzione del 27% rappresenta la differenza relativa nella quantità di declino cognitivo sperimentato nel gruppo del farmaco rispetto al gruppo placebo. La differenza assoluta nella funzione cognitiva è molto più piccola: 0,45 punti su una scala di 18 punti. “Le persone possono estrarre dalla dimensione dell’effetto ciò che vogliono“, afferma Walsh.

“Ma anche piccoli effetti potrebbero diventare significativi se mantenuti nel tempo, in particolare nelle fasi avanzate della malattia quando il declino è più rapido”, afferma Walsh. “Alla fine, tutto si riduce a ciò che pensi sarà l’effetto a lungo termine e non abbiamo una risposta a questo”.

Sono ora disponibili alcuni dati a lungo termine. Alla Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) tenutasi a Philadelphia il mese scorso, Eisai e Biogen hanno presentato i risultati di uno studio di estensione in aperto, che ha continuato a monitorare i pazienti che hanno ricevuto Lecanemab dopo il completamento della sperimentazione di fase III. Dopo tre anni di trattamento continuo, più della metà dei pazienti ha mostrato miglioramenti e la maggior parte dei casi di ARIA si è verificata nei primi sei mesi di trattamento. Hanno anche riferito che il tasso di declino cognitivo è tornato ai livelli del placebo quando le persone hanno smesso di assumere il farmaco, anche se le placche amiloidi erano state rimosse prima di interrompere il trattamento.

Alcuni sono ottimisti su queste scoperte: Haass afferma che è entusiasmante vedere che il farmaco non solo elimina l’amiloide, ma rallenta anche la diffusione della tau, un’altra proteina che si accumula in grumi nel cervello delle persone affette da Alzheimer. Altri sono più cauti. Paresh Malhotra, neurologo dell’Imperial College di Londra, sottolinea che i risultati positivi presentati all’AAIC non sono stati confrontati con un placebo, quindi sono necessari più dati per determinare l’efficacia a lungo termine del farmaco.

Anche il costo è un problema. Walsh afferma che, dati gli effetti modesti del farmaco, è difficile giustificare la spesa per la somministrazione del farmaco (che costa più di 20.000 dollari all’anno negli Stati Uniti) e le procedure, come la neuroimmagine e i test genetici, che sono necessarie per identificare le persone idonee a riceverlo.

Preoccupazioni per la sicurezza

La preoccupazione più grande per il Lecanemab è l’ARIA o anomalie di imaging correlate all’amiloide, di cui la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha messo in guardia nella sua approvazione. Sebbene la maggior parte dei casi siano asintomatici (e nessuno è stato segnalato durante lo studio clinico iniziale di 18 mesi), ci sono stati alcuni decessi correlati all’ARIA nella fase estesa della sperimentazione.

Alcuni esperti affermano che, sebbene il rischio di ARIA grave sia basso, è anche importante considerare che il farmaco viene somministrato durante le prime fasi dell’Alzheimer. “Questo è il periodo di tempo in cui le persone hanno più da perdere”, afferma Schrag. “Spesso incoraggiamo i pazienti in questa finestra a viaggiare, a pensare alla loro lista dei desideri, a fare le cose che vogliono realizzare nella vita”.

Ellis van Etten, neurologo presso il Leiden University Medical Center nei Paesi Bassi, afferma che ci sono ancora molte domande aperte sull’ARIA e su come i medici dovrebbero rispondere quando vedono pazienti sviluppare queste anomalie durante il trattamento. Ad esempio: chi svilupperà un’ARIA grave o pericolosa per la vita? A che punto l’ARIA passa da benigna a dannosa e quando dovrebbe essere interrotto il trattamento con lecanemab?

Molte delle stesse domande sui benefici e sui rischi si applicano a un altro anticorpo che elimina l’amiloide, il Donanemab, prodotto da Eli Lilly a Indianapolis, Indiana, che ha ricevuto l’approvazione della FDA a luglio. Il Donanemab sembra offrire all’incirca lo stesso grado di riduzione del declino cognitivo del lecanamab, ed è stato associato a decessi correlati ad ARIA.

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“Sappiamo dal lavoro correlato ai biomarcatori che questi anticorpi eliminano l’amiloide, quindi sappiamo che stanno affrontando un meccanismo fondamentale della malattia“, afferma Malhotra. “Ma questi farmaci da soli probabilmente non saranno sufficienti e sarà importante affrontare altri aspetti della malattia”, aggiunge. “È molto probabile che tra dieci anni parleremo di terapie combinate e che l’eliminazione dell’amiloide farà parte di questo approccio”.

Fonte:Nature