(Alzheimer-Immagine Credit Public Domain).
Un nuovo studio ha scoperto che con il progredire della malattia di Alzheimer, i livelli cerebrali degli enzimi che regolano il ripiegamento del DNA diminuiscono.
I ricercatori dell’Università di Pittsburgh, della McGill University e dell’Università di Harvard, hanno scoperto che contrariamente alla ricerca precedente, i livelli degli enzimi cerebrali che controllano il ripiegamento del DNA diminuiscono con il peggioramento del morbo di Alzheimer.
I loro risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Nature Communications.
Questi risultati che sfidano i dogmi mostrano che i livelli ridotti di istone deacetilasi I (HDAC I), uno degli enzimi che controllano il modo in cui il DNA è impacchettato all’interno del nucleo della cellula, sono associati agli effetti negativi dell’amiloide-beta e delle proteine tau mal ripiegate e del morbo di Alzheimer -declino cognitivo associato. Questi risultati sono stati verificati su due coorti indipendenti di pazienti vivi con malattia di Alzheimer e su tessuti cerebrali post mortem.
E’ importante sottolineare che le nuove scoperte implicano che l’uso di inibitori dell’HDAC, farmaci che riducono i livelli di HDAC e sono attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici per il morbo di Alzheimer lieve, potrebbe essere dannoso piuttosto che avvantaggiare i pazienti.
I livelli di HDAC sono ridotti nel cervello degli anziani con malattia di Alzheimer rispetto agli anziani sani. Credito: Tharick Pascoal
“Circa un terzo degli anziani che hanno una patologia amiloide cerebrale non sviluppa il morbo di Alzheimer”, ha detto l’autore principale dello studio Tharick Pascoal MD, assistente Professore di psichiatria e neurologia presso la Pitt’s School of Medicine. Continua: “Ora abbiamo prove di un altro fattore che determina se la malattia progredirà ulteriormente o meno, ed è correlato al modo in cui l’ambiente cerebrale può influenzare l’espressione dei nostri geni”.
Il morbo di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa mortale che colpisce tipicamente gli anziani, ma inizia decenni prima della comparsa dei sintomi. Quarantaquattro milioni di persone vivono con il morbo di Alzheimer o con demenza associata. I malati di Alzheimer sviluppano nel tempo deficit cognitivi, tra cui perdita di memoria e difficoltà a pensare e parlare, a causa della formazione di placche di amiloide-beta mal ripiegate e di filamenti aggrovigliati di proteine tau, che inducono la morte delle cellule nervose e danni ai tessuti cerebrali.
Tuttavia, i disturbi dell’amiloide e della tau sono solo una parte del quadro complesso. Negli ultimi decenni, i ricercatori hanno iniziato a concentrarsi su processi aggiuntivi – neuroinfiammazione e cambiamenti nell’ambiente chimico delle cellule cerebrali – e su come questi potrebbero influenzare lo sviluppo della condizione.
Uno di questi processi è noto come modifica dell’istone epigenetico. Una cellula può regolare l’efficienza con cui le informazioni genetiche vengono tradotte in modelli per nuove proteine modificando il modo in cui il DNA è ripiegato all’interno del suo nucleo, sia che sia avvolto strettamente attorno a barili proteici chiamati istoni o appeso a fili più larghi. Ciò consente alla cellula di modificare in modo rapido e reversibile il modo in cui i nostri geni operano e reagiscono ai cambiamenti nell’ambiente senza modificare la sequenza del DNA stesso.
Nella lunga ricerca per sviluppare terapie sicure ed efficaci che prevengano il declino cognitivo e invertano la progressione della malattia, un sottotipo di enzimi che guidano le modificazioni epigenetiche, gli HDAC, sono emersi come bersagli promettenti per le nuove terapie dell’Alzheimer.
Gli HDAC portano avanti una reazione chimica che incoraggia un imballaggio più stretto delle molecole di DNA in fasci condensati e limita la biosintesi di nuove proteine in risposta ai segnali ambientali.
Studi precedenti su campioni di cervello post mortem hanno riportato che i livelli di HDAC nel cervello dei pazienti con Alzheimer aumentano con il progredire della malattia. Si pensava che alti livelli di HDAC limitassero la capacità del cervello di produrre nuove proteine funzionali che costituiscono componenti cellulari critici e, quindi, contribuiscono alla perdita di memoria e al declino cognitivo.
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Il nuovo documento, tuttavia, sfida lo status quo e aggiunge un altro tassello a un quadro già confuso. La perdita di HDAC I potrebbe essere meccanicamente collegata con l’emergere di patologie amiloide-beta e tau – che, come Pascoal e colleghi hanno mostrato nel loro precedente articolo, sono intrecciate con l’infiammazione del tessuto cerebrale e guidano la progressione del morbo di Alzheimer – e precedono i cambiamenti cognitivi che accompagnano la malattia.
Per garantire che i loro risultati rappresentassero il quadro reale in un pool di pazienti diversificato, i ricercatori hanno condotto due studi paralleli, ma del tutto indipendenti presso la McGill University in Canada e il Massachusetts General Hospital, arruolando 94 partecipanti in totale. I due siti non hanno comunicato durante tutto il periodo di studio e hanno presentato i loro risultati ignari dei risultati dell’altro gruppo.
Utilizzando un tracciante molecolare selettivo chiamato [11C]Martinostat, i ricercatori hanno dimostrato che i livelli di HDAC I erano notevolmente ridotti nel cervello delle persone con malattia di Alzheimer rispetto ai controlli non affetti da Alzheimer, in particolare nelle regioni sepolte in profondità nel nucleo del cervello – l’ippocampo e la linea mediana – così come nella corteccia temporale del cervello.
Le analisi hanno mostrato che la riduzione dell’HDAC I nelle aree del cervello più suscettibili ai cambiamenti degenerativi associati al morbo di Alzheimer corrispondeva a un carico di beta-amiloide e tau più elevato. Prediceva anche la neurodegenerazione progressiva e il declino cognitivo in un periodo di due anni.
Sebbene i ricercatori siano fiduciosi che i rigorosi processi che regolano la progettazione degli studi clinici garantiscano i più elevati standard di sicurezza del paziente, avvertono che gli sforzi per testare gli inibitori dell’HDAC potrebbero essere indirizzati in modo errato. Invece, dicono, il campo deve esplorare ulteriormente la relazione tra l’attivazione dell’HDAC e la progressione della malattia e capire quale classe specifica di HDAC, su un totale di 18, gioca un ruolo chiave nella patologia cerebrale correlata all’Alzheimer.
Tuttavia, gli scienziati sono ottimisti.
“La buona notizia è che, per natura, i processi epigenetici sono mutevoli”, ha affermato Pascoal. “C’è molta speranza per i trattamenti futuri e una combinazione di terapie anti-amiloidi con farmaci in grado di salvare la perdita di HDAC ha molte promesse”.
Fonte:Nature
