Alzheimer: il colesterolo cerebrale regola le placche

(Alzheimer-Immagine: l’esaurimento del colesterolo negli astrociti (a destra) rimuove direttamente le placche amiloidi e la Tau fosforilata (a sinistra, ammassi arancioni) in un modello murino di Alzheimer. Credito: Scott Hansen Lab, Scripps Research, Jupiter, Florida).

Un team co-guidato da scienziati di Scripps Research ha utilizzato metodi di imaging avanzati per rivelare come la produzione della proteina amiloide-beta (Aβ) associata all’Alzheimer nel cervello sia strettamente regolata dal colesterolo.

Apparso on line prima della stampa nel numero del 17 agosto di Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), il lavoro degli scienziati fa progredire la comprensione di come si sviluppa la malattia di Alzheimer e sottolinea il ruolo a lungo sottovalutato del colesterolo cerebrale. I risultati aiutano anche a spiegare perché gli studi genetici collegano il rischio di Alzheimer a una proteina che trasporta il colesterolo chiamata apolipoproteina E (apoE).

“Abbiamo dimostrato che il colesterolo agisce essenzialmente come un segnale nei neuroni che determina la quantità di Aβ prodotta, e quindi non dovrebbe sorprendere che l’apoE, che trasporta il colesterolo ai neuroni, influenzi il rischio di Alzheimer“, afferma il co-autore senior dello studio Scott Hansen. , Ph.D., Prof. associato presso il Dipartimento di Medicina Molecolare dello Scripps Research in Florida.

L’altro co-autore senior dello studio è Heather Ferris, MD, Ph.D., assistente Prof. presso il Dipartimento di Medicina della School of Medicine dell’Università della Virginia. Il primo autore dello studio, Hao Wang, è uno studente laureato nel laboratorio Hansen.

Capire Aβ nell’Alzheimer

Un tipo di Aβ nel cervello di Alzheimer può formare grandi aggregati insolubili che si raccolgono in ammassi estesi o “placche”, una delle caratteristiche più importanti della malattia. L’evidenza genetica correla la produzione di un sottotipo di Aβ con l’Alzheimer, ma il ruolo dell’Aβ sia nel cervello sano che nella malattia rimane oggetto di dibattito, dopo che molti studi clinici sulle terapie di eliminazione dell’Aβ hanno faticato a mostrare un beneficio.

Nel nuovo studio, Hansen e i suoi colleghi esaminano da vicino la connessione del colesterolo con la produzione di Aβ. Il ruolo del colesterolo è stato suggerito da vari studi precedenti, ma mai confermato direttamente a causa di limitazioni tecnologiche. Gli scienziati hanno utilizzato una tecnica di microscopia avanzata chiamata imaging a super risoluzione per “vedere” nelle cellule e nel cervello di topi vivi e hanno monitorato come il colesterolo regola la produzione di Aβ.

Si sono concentrati sul colesterolo prodotto nel cervello da cellule ausiliarie essenziali chiamate astrociti e hanno visto che veniva trasportato dalle proteine ​​dell’apoE alle membrane esterne dei neuroni. Lì, sembrava aiutare a mantenere gruppi di colesterolo e molecole correlate chiamate colloquialmente “zattere lipidiche” che non sono ancora ben comprese, in parte perché sono troppo piccole per essere visualizzate con i normali microscopi ottici. Con una tecnologia migliorata, sono sempre più apprezzati come hub in cui le molecole di segnalazione si uniscono per svolgere funzioni cellulari chiave.

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La proteina da cui viene prodotto Aβ, APP, si trova anche nelle membrane neuronali. I ricercatori hanno dimostrato che l’apoE e il suo carico di colesterolo portano l’APP a contatto con le vicine zattere lipidiche. Lì, nelle zattere, si trovano enzimi che scindono APP per formare Aβ. Hanno scoperto che bloccare il flusso di colesterolo toglierebbe l’APP dal contatto con le zattere lipidiche, prevenendo così efficacemente la produzione di Aβ.

Colesterolo e salute del cervello nell’Alzheimer

Gli scienziati hanno quindi effettuato una serie di esperimenti su topi “3xTg-AD” invecchiati, che sono geneticamente modificati per produrre Aβ in eccesso, per sviluppare placche di Aβ e in generale per modellare l’Alzheimer. Hanno scoperto che quando hanno interrotto la produzione di colesterolo astrocitaria nei topi, la produzione di Aβ è crollata quasi alla normalità e le placche di Aβ sono praticamente scomparse. Un altro classico segno di Alzheimer che si osserva di solito in questi topi è l’accumulo di aggregati aggrovigliati di una proteina neuronale chiamata tau, e anche quelli sono scomparsi.

Confermando e chiarendo il ruolo del colesterolo prodotto dagli astrociti nella produzione di Aβ, lo studio suggerisce che prendere di mira questo processo è degno di esplorazione per il potenziale per prevenire la progressione dell’Alzheimer.

Hansen osserva, tuttavia, che il colesterolo è necessario al cervello per molti altri processi, incluso il mantenimento della normale vigilanza e cognizione. Il suo laboratorio ha scoperto in uno studio del 2020 che interrompere gravemente l’effetto del colesterolo nei neuroni mediante anestetici generali può indurre l’incoscienza attraverso un meccanismo condiviso.

“Non puoi semplicemente eliminare il colesterolo nei neuroni, il colesterolo è necessario per impostare una soglia adeguata sia per la produzione di Aβ che per la normale cognizione”, afferma Hansen.

I risultati dello studio offrono nuove prove dei fattori sottostanti che favoriscono lo sviluppo dell’Alzheimer. Una variante comune del gene apoE, nota come variante E4, è il più grande fattore di rischio per l’Alzheimer a esordio tardivo e Hansen e colleghi hanno trovato prove nello studio che questa variante, rispetto alla variante E3 più comune e a basso rischio, in qualche modo aumenta l’associazione di APP con le zattere lipidiche, che quindi aumenta la produzione di Aβ.

Hansen e il suo laboratorio stanno attualmente studiando come il trasporto del colesterolo da parte dell’apoE e il mantenimento delle zattere lipidiche nel cervello influiscano non solo sulla produzione di Aβ, ma anche sull’infiammazione cerebrale, un’altra caratteristica dell’Alzheimer che contribuisce alla distruzione nel cervello, ma ha cause oscure.

“In questo studio c’è il suggerimento di un meccanismo centrale, che coinvolge il colesterolo, che potrebbe aiutare a spiegare perché sia ​​le placche di Aβ che l’infiammazione sono così importanti nel cervello di Alzheimer “, dice Hansen.

Fonte:PNAS