(Alzheimer-Immagine Credit Public Domain).
La malattia di Alzheimer (AD), simile a molte altre malattie neurodegenerative associate all’aggregazione, è caratterizzata da un progressivo declino della salute nel corso di diversi anni, con sintomi che spesso diventano evidenti solo anni dopo l’inizio dei cambiamenti patologici il cervello.
I processi ritenuti di fondamentale importanza nello sviluppo dell’AD sono l’aggregazione sia delle proteine -amiloide (Aβ) in placche che delle proteine tau in grovigli neurofibrillari (NFT). Mentre si ritiene che l’aggregazione delle Aβ sia un evento importante nello sviluppo dell’AD, i sintomi clinici, l’atrofia e il danno cerebrale si correlano meglio con la comparsa di aggregati di tau. Gli aggregati tau hanno la capacità di autoreplicarsi e questi aggregati competenti per la replicazione sono indicati come semi proteopatici. Una volta che un seme iniziale è presente, può replicarsi per formare un gran numero di nuovi semi. È stato dimostrato che i filamenti sintetici di tau costituiti da proteine ricombinanti e materiale filamentoso estratti da modelli di topo tau o cervelli con AD agiscono come semi in vari sistemi modello e avviano la patologia tau. Inoltre, diversi sistemi modello murini forniscono la prova che i semi si diffondono dalle regioni in cui sono inizialmente formati ad altre regioni del cervello e innescano lì l’aggregazione. I processi molecolari che portano alla replicazione e diffusione dei semi di tau non sono noti in dettaglio ma, sulla base di modelli animali, si ipotizza che coinvolgano l’aggregazione, il trasporto degli assoni, il rilascio, l’assorbimento e, infine, la replicazione nel neurone ricevente.
Per la prima volta, i ricercatori hanno utilizzato i dati umani per quantificare la velocità dei diversi processi che portano alla malattia di Alzheimer e hanno scoperto che si sviluppa in un modo molto diverso da quanto si pensasse in precedenza. I loro risultati potrebbero avere importanti implicazioni per lo sviluppo di potenziali trattamenti.
Il team internazionale, guidato dall’Università di Cambridge, ha scoperto che invece di partire da un unico punto nel cervello e dall’avvio di una reazione a catena che porta alla morte delle cellule cerebrali, l’Alzheimer raggiunge diverse regioni del cervello. La velocità con cui la malattia uccide le cellule in queste regioni, attraverso la produzione di cluster proteici tossici, limita la velocità complessiva della progressione della malattia.
I ricercatori hanno utilizzato campioni di cervello post-mortem di pazienti con Alzheimer, così come scansioni PET di pazienti viventi con lieve deterioramento cognitivo e di pazienti con malattia di Alzheimer conclamata, per tracciare l’aggregazione di tau, una delle due proteine chiave implicate nella condizione.
Spiegano gi autori:
“Sia la replicazione degli aggregati proteici che la loro diffusione nel cervello sono implicati nella progressione della malattia di Alzheimer (AD). Tuttavia, i tassi di questi processi sono sconosciuti e l’identità del processo che determina il tasso negli esseri umani è quindi rimasta sfuggente. Riunendo la cinetica chimica con le misurazioni dei semi e degli aggregati di tau nelle regioni del cervello, possiamo quantificare il loro tasso di replicazione nel cervello umano. In particolare, otteniamo tassi comparabili in diversi set di dati, con cinque diversi metodi di quantificazione della tau, dai saggi di amplificazione dei semi postmortem agli studi PET tau in individui viventi. I nostri risultati suggeriscono che dallo stadio III di Braak in poi, la replicazione locale, piuttosto che la diffusione tra le regioni del cervello, è il processo principale che controlla il tasso complessivo di accumulo di tau nelle regioni neocorticali. Il numero di semi raddoppia solo ogni ∼5 anni. Pertanto, limitare la replicazione locale costituisce probabilmente la strategia più promettente per controllare l’accumulo di tau durante la progressione dell’AD”.
Combinando cinque diversi set di dati e applicandoli allo stesso modello matematico, i ricercatori hanno osservato che il meccanismo che controlla il tasso di progressione della malattia di Alzheimer è la replicazione degli aggregati nelle singole regioni del cervello e non la diffusione degli aggregati da una regione all’altra.
I risultati, riportati sulla rivista Science Advances, aprono la strada a nuovi modi di comprendere la progressione dell’Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative e nuovi modi per sviluppare trattamenti futuri.
Per molti anni, i processi all’interno del cervello che portano alla malattia di Alzheimer sono stati descritti usando termini come “cascata” e “reazione a catena”. È una malattia difficile da studiare, poiché si sviluppa nel corso di decenni e una diagnosi definitiva può essere data solo dopo aver esaminato campioni di tessuto cerebrale dopo la morte.
Per anni, i ricercatori si sono affidati in gran parte a modelli animali per studiare la malattia. I risultati dei topi hanno suggerito che la malattia di Alzheimer si diffonde rapidamente, poiché i cluster di proteine tossiche colonizzano diverse parti del cervello.
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“Il pensiero era che l’Alzheimer si sviluppa in un modo simile a molti tumori: gli aggregati si formano in una regione e poi si diffondono attraverso il cervello“, ha detto il Dottor Georg Meisl del dipartimento di chimica Yusuf Hamied di Cambridge, primo autore dell’articolo. “Invece, abbiamo scoperto che quando inizia l’Alzheimer ci sono già aggregati in più regioni del cervello e quindi cercare di fermare la diffusione tra le regioni farà ben poco per rallentare la malattia“.
Questa è la prima volta che i dati umani sono stati utilizzati per tracciare quali processi controllano lo sviluppo della malattia di Alzheimer nel tempo. Ciò è stato reso possibile in parte dall’approccio della cinetica chimica sviluppato a Cambridge nell’ultimo decennio che consente di modellare i processi di aggregazione e diffusione nel cervello, nonché i progressi nella scansione PET e i miglioramenti nella sensibilità di altre misurazioni cerebrali.
“Questa ricerca mostra il valore di lavorare con dati umani invece che con modelli animali imperfetti”, ha detto il co-autore senior, il Professor Tuomas Knowles, anche lui del Dipartimento di Chimica. “È entusiasmante vedere i progressi in questo campo: quindici anni fa, i meccanismi molecolari di base sono stati determinati da noi e da altri per sistemi semplici in provetta; ma ora siamo in grado di studiare questo processo a livello molecolare in pazienti reali che è un passo importante per lo sviluppo di trattamenti in futuro”.
I ricercatori hanno scoperto che la replicazione degli aggregati tau è sorprendentemente lenta e impiega fino a cinque anni. “I neuroni sono sorprendentemente bravi a fermare la formazione di aggregati, ma dobbiamo trovare il modo di renderli ancora migliori se vogliamo sviluppare un trattamento efficace”, ha affermato il co-autore senior, il Professor Sir David Klenerman, dell’Istituto di ricerca sulla demenza del Regno Unito, presso l’Università di Cambridge. “È affascinante come la biologia si sia evoluta per fermare l’aggregazione delle proteine“.
I ricercatori affermano che la loro metodologia potrebbe essere utilizzata per aiutare lo sviluppo di trattamenti per il morbo di Alzheimer che colpisce circa 44 milioni di persone in tutto il mondo, prendendo di mira i processi più importanti che si verificano quando gli esseri umani sviluppano la malattia. Inoltre, la metodologia potrebbe essere applicata ad altre malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson. “La scoperta chiave è che fermare la replicazione degli aggregati piuttosto che la loro propagazione sarà più efficace nelle fasi della malattia che abbiamo studiato”, ha affermato Knowles.
I ricercatori stanno ora pianificando di esaminare i processi precedenti lo sviluppo della malattia ed estendere gli studi ad altre malattie come la demenza temporale frontale, il trauma cranico e la paralisi sopranucleare progressiva in cui si formano anche aggregati tau durante la malattia.
Lo studio è una collaborazione tra ricercatori del Regno Unito Dementia Research Institute presso l’Università di Cambridge, l’Università di Cambridge e la Harvard Medical School.
Fonte:Science Advances
