Alzheimer-Immagine Credit Public Domain-
Uno studio recente ha rivelato una comprensione più profonda della neurogenesi – la formazione di cellule neurali dalle cellule staminali – negli esseri umani. Questo studio potrebbe potenzialmente collegare i tempi della neurogenesi umana ai meccanismi di malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, suggerendo che le anomalie nell’espressione della proteina precursore dell’amiloide possono portare a un cervello che funziona normalmente alla nascita, ma è più suscettibile alla neurodegenerazione più avanti nella vita.
I ricercatori del Paris Brain Institute hanno scoperto un ruolo significativo della proteina precursore dell’amiloide (APP) nella regolazione dello sviluppo del cervello umano. L’APP, comunemente associata al morbo di Alzheimer, influenza i tempi della neurogenesi. L’assenza di APP porta a una rapida produzione di neuroni, suggerendo un potenziale legame tra i tempi della neurogenesi umana e le malattie neurodegenerative. Ciò potrebbe indicare vulnerabilità precoci che portano alla neurodegenerazione più tardi nella vita.
Nella corteccia cerebrale, la neurogenesi – la formazione di cellule neurali dalle cellule staminali – inizia nel feto dalla 5a settimana di gestazione ed è quasi completa entro la 28a settimana. È un processo complesso con meccanismi finemente sintonizzati.
“Negli esseri umani, la neurogenesi dura particolarmente a lungo rispetto ad altre specie“, spiega Khadijeh Shabani, ricercatore post-dottorato presso il Paris Brain Institute. “Le cellule staminali neurali rimangono in uno stato progenitore per un periodo prolungato. Solo più tardi si differenziano in cellule gliali, astrociti o oligodendrociti che formeranno l’architettura del cervello e del midollo spinale”.
APP, conduttore della produzione neuronale
“Eravamo interessati alla proteina precursore dell’amiloide, o APP, che è altamente espressa durante lo sviluppo del sistema nervoso“, afferma Hassan. “È un interessante obiettivo di ricerca poiché la sua frammentazione produce i famosi peptidi amiloidi, la cui aggregazione tossica è associata alla morte neuronale osservata nella malattia di Alzheimer. Sospettiamo quindi che l’APP possa svolgere un ruolo centrale nelle prime fasi della malattia“.
Spiegano gli autori:
“La neurogenesi nella corteccia cerebrale umana in via di sviluppo avviene a un ritmo particolarmente lento a causa in parte dei progenitori neurali corticali che preservano il loro stato progenitore per un tempo relativamente lungo, mentre generano neuroni. Il modo in cui questo equilibrio tra il progenitore e lo stato neurogeno è regolato e se contribuisce al modello temporale cerebrale specifico della specie, è poco conosciuto. Qui, mostriamo che il potenziale caratteristico delle cellule progenitrici neurali umane (NPC) di rimanere in uno stato progenitore mentre generano neuroni per un periodo di tempo prolungato, richiede la proteina precursore dell’amiloide (APP). Al contrario, l’APP è superflua negli NPC di topo, che subiscono la neurogenesi a un ritmo molto più rapido. meccanicisticamente. La cellula APP contribuisce autonomamente alla neurogenesi prolungata attraverso la soppressione del fattore di trascrizione della proteina-1 dell’attivatore proneurogenico e la facilitazione della segnalazione canonica del WNT. Proponiamo che il sottile equilibrio tra auto-rinnovamento e differenziazione sia regolato omeostaticamente dall’APP, che può contribuire a modelli temporali specifici della neurogenesi dell’uomo.
In molte specie, l’APP è coinvolta in vari processi biologici, come la riparazione delle lesioni cerebrali, l’orchestrazione della risposta cellulare dopo la privazione di ossigeno o il controllo della plasticità cerebrale. È altamente espresso durante la differenziazione e la migrazione dei neuroni corticali, suggerendo un ruolo essenziale nella neurogenesi. Ma per quanto riguarda gli umani?
Per tracciare l’espressione di APP durante lo sviluppo del cervello umano, i ricercatori hanno utilizzato i dati di sequenziamento cellulare ottenuti dal feto a dieci settimane e poi a 18 settimane di gestazione. Hanno osservato che la proteina è stata inizialmente espressa in 6 tipi di cellule, quindi, poche settimane dopo, in non meno di 16 tipi di cellule. Hanno quindi utilizzato la tecnica delle forbici genetiche CRISPR-Cas9 per produrre cellule staminali neurali in cui l’APP non era espressa. Hanno quindi confrontato queste cellule geneticamente modificate con cellule ottenute in vivo.
“Questo confronto ci ha fornito dati preziosi”, spiega Shabani. “Abbiamo osservato che in assenza di APP, le cellule staminali neurali producevano molti più neuroni, più rapidamente, ed erano meno inclini a proliferare nello stato di cellula progenitrice“. Nello specifico, il team ha dimostrato che l’APP è coinvolta in due meccanismi genetici perfezionati: da un lato, la segnalazione WNT canonica, che controlla la proliferazione delle cellule staminali e l’attivazione di AP-1, che innesca la produzione di nuovi neuroni. Agendo su queste due leve, APP è in grado di regolare i tempi della neurogenesi.
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Neurogenesi umana, fin troppo umana
Mentre la perdita di APP accelera fortemente la neurogenesi cerebrale negli esseri umani, questo non è il caso dei roditori. “Nei modelli murini, la neurogenesi è già molto veloce, troppo veloce perché la privazione di APP la acceleri ulteriormente. Possiamo immaginare che il ruolo regolatore di questa proteina sia trascurabile nei topi, mentre è essenziale nel neurosviluppo della nostra specie: per acquisire la sua forma definitiva, il nostro cervello ha bisogno di generare enormi quantità di neuroni in un periodo molto lungo, e secondo un piano definito. “Le anomalie correlate all’APP potrebbero causare una neurogenesi prematura e un significativo stress cellulare, le cui conseguenze sarebbero osservabili in seguito”, suggerisce Hassan. “Inoltre, le regioni del cervello in cui compaiono i primi segni dell’Alzheimer impiegano anche più tempo a maturare durante l’infanzia e l’adolescenza“.
E se i tempi della neurogenesi umana fossero direttamente collegati ai meccanismi della neurodegenerazione? Sebbene le malattie neurodegenerative siano generalmente diagnosticate tra i 40 ei 60 anni, i ricercatori ritengono che i segni clinici compaiano diversi decenni dopo l’inizio del declino di alcune connessioni neuronali. Questa perdita di connettività può essa stessa riflettere anomalie su scala molecolare presenti fin dall’infanzia o anche prima.
Saranno necessari ulteriori studi per confermare che l’APP svolge un ruolo centrale nelle interruzioni dello sviluppo neurologico che aprono la strada al morbo di Alzheimer. In tal caso, potremmo considerare che “questi disturbi portano alla formazione di un cervello che funziona normalmente alla nascita,ma è particolarmente vulnerabile a certi eventi biologici – come infiammazioni, eccitotossicità o mutazioni somatiche – e a certi fattori ambientali come una cattiva alimentazione , mancanza di sonno, infezioni, ecc.”, aggiunge il ricercatore. “Nel tempo, questi diversi stress potrebbero portare alla neurodegenerazione, un fenomeno specifico della specie umana e reso particolarmente visibile dall’aumento dell’aspettativa di vita”.
Fonte:Science Advances
