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La malattia di Alzheimer (AD) è la causa più comune di demenza negli adulti. La presenza di depositi di grovigli neurofibrillari intracellulari e di proteine tau fosforilate, nonché placche amiloidi formate da aggregati extracellulari di peptidi β amiloidi (Aβ) sono segni distintivi della patologia dell’AD.
Sebbene sia i grovigli neurofibrillari che i depositi di amiloide siano sospettati di essere responsabili della morte cellulare nel cervello di AD, l’innesco biologico iniziale della patologia non è stato completamente chiarito.
Esistono solo trattamenti sintomatici approvati per il trattamento dell’Alzheimer, inclusi gli inibitori della colinesterasi e gli antagonisti del recettore N-metil-d-aspartato. Sono attualmente allo studio terapie per prevenire l’accumulo di depositi di amiloide o per ridurre la placca esistente per il trattamento dell’AD e sono in corso o sono stati testati diversi bersagli molecolari della via amiloidogenica.
Quindi, interferire con i fattori che regolano la produzione della proteina precursore dell’amiloide può influenzare i livelli intracellulari della proteina precursore dell’amiloide e quindi ridurre i livelli complessivi di Aβ. Allo stesso modo, l’inibizione o la modulazione dei principali attori coinvolti nella generazione di Aβ neurotossici, come la β-secretasi e la γ-secretasi, sembrano essere bersagli terapeutici chiave contro l’AD. In alternativa, le strategie a valle che mirano ai depositi di amiloide nel tessuto cerebrale possono inibire l’aggregazione di Aβ o interrompere la placca già formata. Infine, c’è la clearance dell’Aβ utilizzando sia immunoterapie passive che attive (uso diretto di anticorpi monoclonali anti-Aβ e stimolazione del sistema immunitario attraverso la vaccinazione con frammenti di peptidi Aβ, rispettivamente).
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Studi preliminari hanno dimostrato che il trattamento con plasmaferesi (EP) più terapia sostitutiva dell’albumina nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD) induce la mobilizzazione della proteina β del plasma e del liquido cerebrospinale, associata a un miglioramento della memoria e delle funzioni del linguaggio, nonché alla stabilizzazione di perfusione cerebrale, che persisteva dopo l’interruzione del trattamento.
Lo studio AMBAR, condotto da riceratori dell’Università di Barcellona, è uno studio multicentrico, randomizzato, in cieco e controllato con placebo, a gruppi paralleli, di fase IIb / III che arruola pazienti con AD da lieve a moderato. Lo studio valuta l’EP con diversi volumi sostitutivi di albumina terapeutica (5% e 20% Albutein®, Grifols) con o senza immunoglobuline endovenose (Flebogamma® 5% DIF, Grifols). I pazienti sono randomizzati a uno dei tre gruppi di trattamento attivi o un gruppo di controllo. Il regime di intervento comprende una prima fase di 6 settimane di trattamento intensivo, seguita da una seconda fase di 12 mesi di trattamento di mantenimento. La variazione dal basale alla fine dei periodi di trattamento nei punteggi ADAS-Cog e ADCS-ADL sono le variabili di efficacia coprimarie. Le variabili secondarie di efficacia includono la variazione rispetto al basale nei punteggi su cognitivi, funzionali, comportamentali e test di progressione complessivi; cambiamenti nei livelli plasmatici e nel liquido cerebrospinale della proteina β e tau dell’amiloide e valutazione dei cambiamenti strutturali e funzionali nelle aree cerebrali di interesse. Vengono valutate la sicurezza e la tollerabilità.
Sulla base della precedente esperienza degli studi pilota e di fase II, durante la EP, da 2500 a 3000 mL di plasma del paziente vengono sostituiti con lo stesso volume di Albutein® 5%, mentre durante LVPE, solo 650 ml a 880 ml di plasma del paziente vengono sostituiti con Albutein® 20%, 100 ml o 200 ml a seconda della randomizzazione del braccio di trattamento. Ci sono tre bracci di LVPE: in un braccio, 20 grammi di Albutein® 20% vengono utilizzati per la sostituzione in LVPE, mentre negli altri due bracci, le visite per la sostituzione di Albutein® 20% (20 o 40 grammi) sono alternate con Flebogamma® DIF 5% (10 o 20 grammi).
Lo scambio di plasma terapeutico viene eseguito utilizzando un separatore a cellule a flusso continuo con tecnologia basata sulla centrifugazione o sulla filtrazione. Lo studio AMBAR è progettato per esaminare se l’EP con infusione di albumina umana combinata con IVIG può prevenire o ritardare la progressione del deterioramento cognitivo e funzionale in pazienti con AD da lieve a moderata.
L’approccio AMBAR è considerato rilevante sulla base dei risultati clinici ottenuti nello studio di fase II (randomizzato, controllato con placebo), nonché perché PE rimuove non solo l’albumina e l’Aβ, ma molti altri componenti plasmatici attivi. Di conseguenza, la possibilità che uno o più agenti non identificati possano svolgere un ruolo negli effetti osservati dell’EP sui pazienti con AD non può essere esclusa. Dato il costante fallimento delle strategie anti-Aβ fino ad oggi, un’ipotesi a percorsi multipli per la patogenesi dell’AD sta ottenendo attenzione. D’altra parte, anche all’interno dell’ipotesi dell’amiloide, una potenziale spiegazione dei fallimenti correlati all’Aβ è che una specie Aβ rilevante non è sufficientemente colpita, il che non è il caso dell’EP perché colpisce tutte le specie Aβ.
“Tenendo conto della precedente esperienza con l’EP e dei risultati degli studi pilota e di fase, ci aspettiamo che AMBAR mostri i risultati attesi negli esiti primari e secondari. Riteniamo che la dimensione del campione abbia il potere adeguato per rilevare le differenze statistiche tra uno qualsiasi dei gruppi di trattamento attivo e il gruppo di controllo, nonché tra i tre gruppi di trattamento attivi combinati e il gruppo di controllo. I cambiamenti nella concentrazione di Aβ nel plasma, le neuroimmagini e le misure del CSF sono obiettivi secondari e aiuteranno a comprendere meglio i risultati dello studio”,dicono gli autori.
L’approccio presentato in questo rapporto è altamente innovativo per il trattamento dell’AD. Nello specifico, lo studio AMBAR integra diverse componenti terapeutiche utilizzando dosi e procedure differenti.
Fonte: NBC
