Tra i tratti distintivi della malattia di Alzheimer ci sono i depositi della proteina tau, che si accumulano nelle cellule nervose sotto forma di fibre e interrompono la comunicazione tra le cellule nervose.
Ma come avviene questa formazione di fibre? Perché tali depositi dannosi si sviluppano dalla proteina tau originariamente utile, che normalmente stabilizza le cellule?
Queste domande sono state affrontate da un team di ricercatori dell’Università di Costanza e dell’Università di Utrecht (Paesi Bassi), guidati dal chimico Malte Drescher. Utilizzando analisi strutturali, i ricercatori hanno messo in luce un sorprendente meccanismo biochimico in cui un chaperone molecolare, una proteina di supporto, svolge un ruolo insolito.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati il 13 marzo 2020 sulla rivista Science Advances e sono disponibili come versione prestampata in Biorxiv.
A differenza della maggior parte delle altre proteine, la tau non ha una struttura chiaramente definita: Tau è una proteina intrinsecamente disordinata che può assumere molte forme. “Possiamo immaginarla come una corda: a volte può essere allungata, a volte piegata, a volte avvolta”, afferma Malte Drescher. Nonostante tutte le sue variazioni, tau tende ad assumere una struttura tipicamente ricurva, paragonabile alla forma di una graffetta.
Un insolito accompagnatore molecolare
Una particolarità si presenta non appena il chaperone HSP-90 (Heat Shock Protein 90) incontra tau. “Normalmente, è compito dei chaperones portare le proteine di nuova produzione nella forma corretta. Pertanto, i chaperones esercitano una funzione di aiuto nello sviluppo della struttura proteica. Ci chiedevamo: quale potrebbe essere la loro funzione di aiuto di HSP-90 n una proteina intrinsecamente disordinata come tau?” dice Drescher.
Utilizzando analisi strutturali, Drescher e il suo team sono stati in grado di dimostrare che il chaperone provoca l’apertura della conformazione della graffetta di tau: piega le “staffe” della graffetta verso l’esterno. “L’area al centro della graffetta viene così esposta e resa accessibile. Quest’area è nota per essere responsabile dell’aggregazione, cioè dell’attacco di ulteriori proteine tau alla molecola“, spiega la biofisica Sabrina Weickert, autrice principale dello studio e dottoranda sotto la supervisione di Malte Drescher. Nella loro forma spiegata, le molecole di tau possono quindi essere sovrapposte l’una sull’altra con un accoppiamento perfetto (oligomerizzazione).
La presenza del chaperone quindi è un prerequisito per la formazione di fibrille di Alzheimer?
Il chaperone, tra tutte le molecole, è in definitiva quello che provoca lo sviluppo del morbo di Alzheimer?
I ricercatori risponderanno a questa domanda in ulteriori studi. Tuttavia, Malte Drescher sospetta esattamente il contrario: “Direi esattamente il contrario: potrebbe anche essere un trucco che il corpo fa per prevenire l’Alzheimer“, afferma Drescher. Gli oligomeri di tau prodotti da HSP-90 hanno una peculiarità cruciale: non continuano a crescere per formare le tipiche fibrille di Alzheimer pronunciate.
“Questa oligomerizzazione di HSP-90 è stata una grande sorpresa”, spiega Malte Drescher: “Un accompagnatore è in realtà responsabile esattamente del contrario: si suppone che porti una proteina in una forma definita e in nessun caso contribuisca alla formazione di un “mucchio di proteine” “, afferma Drescher.
“L’oligomerizzazione di HSP-90 potrebbe forse essere un meccanismo di difesa in cui il chaperone forza le proteine tau nella forma di piccoli strati di oligomero. Sebbene ciò non sia vantaggioso, previene efficacemente la formazione di fibrille più lunghe, tipiche dell’Alzheimer“, suggerisce Drescher. “Se questa ipotesi dovesse rivelarsi vera, il chaperone avrebbe raggiunto il suo scopo dichiarato: in questo caso, avrebbe impedito lo sviluppo di lunghe fibrille di Alzheimer facendo legando tau in pile più piccole e meno pericolose”.
Etichette Spin
La proteina tau ha una dimensione di pochi nanometri, vale a dire un miliardesimo di metro, e non è visibile ad occhio nudo o ai microscopi luminosi. Esperimenti tipici per la determinazione della struttura come l’analisi della struttura con i raggi X falliscono, perché la tau come proteina intrinsecamente disordinata è così estremamente flessibile. Al fine di determinare i cambiamenti strutturali della proteina, i ricercatori hanno quindi fatto ricorso a un metodo sofisticato: hanno attaccato minuscole molecole sonda, “etichette spin”, a posizioni chiave della molecola, comprese le “parentesi” esterne della conformazione della graffetta.“Le sonde sono magnetiche e si rilevano a vicenda. Misuriamo l’interazione tra le sonde e possiamo quindi determinare la distanza tra le loro posizioni”, spiega Malte Drescher. “In questo modo, possono rilevare indirettamente la conformazione della molecola e i suoi cambiamenti strutturali”.
La serie di esperimenti ha avuto luogo in vitro, con tau purificata e molecole HSP-90 nella provetta. “Ora vogliamo portare l’esperimento nella cellula al fine di osservare il meccanismo biochimico nelle condizioni del mondo reale all’interno di una cellula”, afferma Malte Drescher, “l’ obiettivo a lungo termine è comprendere meglio lo sviluppo del morbo di Alzheimer e trovare metodi per prevenirlo”.
