Un nuovo studio del Gladstone Institutes ha identificato una proteina del sangue chiamata fibrina come il fattore chiave che trasforma le cellule immunitarie benefiche nel cervello, note come microglia, in cellule dannose, che contribuiscono a malattie come l’Alzheimer e la sclerosi multipla.
Nuove intuizioni su come il sangue rende tossiche le cellule immunitarie del cervello indicano nuove strategie terapeutiche per il morbo di Alzheimer e la sclerosi multipla.
Negli individui che soffrono di disturbi neurologici come l’Alzheimer e la sclerosi multipla, le microglia benefiche, le cellule immunitarie all’interno del cervello, diventano dannose per i neuroni. Questo cambiamento dannoso contribuisce alla disfunzione cognitiva e alle capacità motorie compromesse. Inoltre, queste cellule immunitarie dannose potrebbero svolgere un ruolo nel declino cognitivo associato all’invecchiamento in individui che non soffrono di demenza.
Per un po’, i ricercatori hanno lavorato diligentemente per comprendere cosa spinge esattamente queste microglia benefiche a diventare dannose e il loro ruolo specifico nella progressione della malattia. Se i ricercatori riuscissero a identificare ciò che rende tossica la microglia, potrebbero trovare nuovi modi per trattare le malattie neurologiche.
Effetti specifici delle proteine del sangue
Gli individui con malattie neurologiche come il morbo di Alzheimer e la sclerosi multipla hanno anomalie all’interno della vasta rete di vasi sanguigni nel cervello, che consentono alle proteine del sangue di penetrare nelle aree cerebrali responsabili delle funzioni cognitive e motorie. Le perdite di sangue nel cervello si verificano precocemente e sono correlate a una prognosi peggiore in molte di queste malattie.
Per capire quali proteine nel sangue influenzano i cambiamenti genici e proteici nelle cellule immunitarie, Akassoglou e il suo team hanno adottato un approccio sistematico per determinare in che modo la perdita di proteine chiave del sangue, come l’albumina, il complemento e la fibrina, avrebbe influenzato le cellule immunitarie nei topi.
I ricercatori hanno analizzato l’effetto delle proteine del sangue con tecnologie molecolari e computazionali avanzate in collaborazione con Nevan Krogan, Ph.D., ricercatore senior presso Gladstone e Direttore del Quantitative Biosciences Institute presso UCSF, e Alex Pico, Ph.D., ricercatore e Direttore del Bioinformatics Core di Gladstone.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che diverse proteine del sangue attivano processi molecolari distinti nella microglia. Inoltre, hanno identificato che la fibrina è responsabile della guida di attività geniche e proteiche uniche che rendono la microglia tossica per i neuroni. Le altre proteine del sangue testate non erano le principali responsabili di questi effetti tossici.
“Abbiamo combinato strumenti all’avanguardia per acquisire una visione ampia di tutti i processi della microglia innescati da distinte proteine del sangue”, afferma Andrew Mendiola, Ph.D., scienziato del laboratorio di Akassoglou e primo autore dello studio. “La fibrina si è distinta, poiché ha innescato una drammatica risposta genica nella microglia, che rispecchiava le firme genetiche identificate nelle malattie neurologiche croniche come il morbo di Alzheimer“.
In ricerche precedenti, Akassoglou e il suo team hanno scoperto che la fibrina può attivare la microglia e promuovere il deterioramento cognitivo nei topi. In effetti, i ricercatori sono stati in grado di restringere la cattiva influenza della fibrina a una specifica regione infiammatoria della proteina. Questa regione non influisce sul ruolo critico della fibrina nella coagulazione del sangue. Nel nuovo studio, il team ha dimostrato che la rimozione di quella regione infiammatoria riduce la capacità della fibrina di attivare i geni tossici nella microglia e ripristina le funzioni protettive di queste cellule immunitarie.
Implicazioni per le malattie neurologiche e le terapie
Per valutare se le loro scoperte sono rilevanti per la malattia, i ricercatori hanno usato una tecnica che hanno sviluppato per identificare le attività geniche tossiche nelle cellule nei modelli murini del morbo di Alzheimer e della sclerosi multipla. In entrambi i tipi di modelli, i geni della microglia attivati dalla fibrina sono coinvolti nella neurodegenerazione e nello stress ossidativo, processi che sono stati collegati sia al morbo di Alzheimer che alla sclerosi multipla.
“Pensiamo che, attraverso le malattie neurologiche, i depositi di fibrina nei siti di perdite di sangue potrebbero provocare risposte immunitarie tossiche“, afferma Mendiola. “L’identificazione di approcci per inibire selettivamente queste risposte tossiche potrebbe essere un punto di svolta per il trattamento della malattia“.
Il laboratorio di Akassoglou ha già sviluppato uno di questi farmaci, un anticorpo monoclonale terapeutico contro il dominio infiammatorio della fibrina. L‘anticorpo blocca gli effetti dannosi della fibrina senza effetti negativi sulla coagulazione del sangue e protegge dalla sclerosi multipla e dal morbo di Alzheimer nei topi. Una versione umanizzata di questa prima immunoterapia con fibrina ha ora avviato gli studi clinici di sicurezza di fase 1.
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“La neutralizzazione della tossicità del sangue potrebbe proteggere il cervello da infiammazioni dannose e ripristinare le connessioni neuronali necessarie per le funzioni cognitive“, afferma Akassoglou. “Prendendo di mira la fibrina, possiamo bloccare le cellule tossiche della microglia senza influire sulle loro funzioni protettive nel cervello“.
Lo studio ha generato una grande quantità di dati molecolari che ora sono disponibili gratuitamente per essere utilizzati da altri ricercatori. L’atlante ad accesso aperto su come il sangue influisce sul cervello potrebbe essere ulteriormente analizzato per rivelare altre funzioni delle proteine del sangue e sostenere la scoperta di nuovi farmaci e biomarcatori.
“Queste scoperte entusiasmanti cambiano il modo in cui pensiamo alle proteine del sangue, da astanti secondari a fattori primari di danno nel cervello”, afferma Lennart Mucke, MD, Direttore del Gladstone Institute of Neurological Disease. “I meccanismi identificati in questo studio potrebbero essere all’opera in una serie di condizioni neurologiche che comportano perdite di sangue nel cervello, inclusi disturbi neurodegenerativi, malattie autoimmuni, ictus e lesioni cerebrali traumatiche. Pertanto, hanno implicazioni terapeutiche di vasta portata”.
Fonte:Nature Immunology
