In Nature Neuroscience, i ricercatori della facoltà di medicina dell’UConn hanno rivelato un nuovo indizio scientifico che potrebbe svelare il percorso cellulare chiave che porta a malattie neurodegenerative devastanti come l’Alzheimer e al danno progressivo ai lobi frontali e temporali del cervello nella degenerazione frontotemporale (FTD) e nella malattia associata, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
La ricerca, “La deplezione endoteliale di TDP-43 interrompe i percorsi della barriera ematoencefalica centrale nella neurodegenerazione“, è stata pubblicata il 14 marzo 2025. L’autore principale, Omar Moustafa Fathy, candidato MD/Ph.D. presso il Center for Vascular Biology presso la UConn School of Medicine, ha condotto la ricerca nel laboratorio dell’autore senior Dr. Patrick A. Murphy, professore associato e Direttore ad interim di recente nomina del Center for Vascular Biology. Lo studio è stato condotto in collaborazione con il Dr. Riqiang Yan, uno dei massimi esperti nella ricerca sulla malattia di Alzheimer e sulla neurodegenerazione.
Questo lavoro fornisce un’esplorazione innovativa e significativa di come la disfunzione vascolare contribuisca alle malattie neurodegenerative, esemplificando la potente collaborazione tra il Center for Vascular Biology e il Department of Neuroscience. Mentre le prove cliniche hanno a lungo suggerito che la disfunzione della barriera emato-encefalica (BBB) svolge un ruolo nella neurodegenerazione, il contributo specifico delle cellule endoteliali è rimasto poco chiaro.
La barriera emato-encefalica funge da barriera protettiva critica, proteggendo il cervello dai fattori circolanti che potrebbero causare infiammazione e disfunzione. Sebbene diversi tipi di cellule contribuiscano alla sua funzione, le cellule endoteliali, il rivestimento interno dei vasi sanguigni, sono la sua componente principale.
“Si dice spesso nel settore che ‘siamo vecchi quanto le nostre arterie’. In tutte le malattie stiamo imparando l’importanza dell’endotelio. Non avevo dubbi che lo stesso sarebbe stato vero nella neurodegenerazione, ma vedere cosa stavano facendo queste cellule è stato un primo passo fondamentale“, afferma Murphy.
Omar, Murphy e il loro team hanno affrontato una sfida fondamentale: le cellule endoteliali sono rare e difficili da isolare dai tessuti, il che rende ancora più arduo analizzare i percorsi molecolari coinvolti nella neurodegenerazione.
Per superare questo problema, hanno sviluppato un approccio innovativo per arricchire queste cellule da tessuti congelati conservati in una grande biobanca sponsorizzata dal NIH. Hanno quindi applicato inCITE-seq, un metodo all’avanguardia che consente la misurazione diretta delle risposte di segnalazione a livello proteico in singole cellule, segnando il suo primo utilizzo in assoluto nei tessuti umani.
Questa svolta ha portato a una scoperta sorprendente: le cellule endoteliali di tre diverse malattie neurodegenerative, ovvero il morbo di Alzheimer (AD), la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la demenza frontotemporale (FTD), condividevano delle somiglianze fondamentali che le distinguevano dall’endotelio nell’invecchiamento sano. Una scoperta chiave è stata l’esaurimento di TDP-43, una proteina legante l’RNA geneticamente collegata alla SLA-FTD e comunemente interrotta nell’AD. Finora, la ricerca si è concentrata principalmente sui neuroni, ma questo studio evidenzia una disfunzione precedentemente non riconosciuta nelle cellule endoteliali.
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“È facile pensare ai vasi sanguigni come a delle condutture passive, ma le nostre scoperte sfidano questa visione“, afferma Omar. “In diverse malattie neurodegenerative, osserviamo cambiamenti vascolari sorprendentemente simili, il che suggerisce che la vascolarizzazione non è solo un danno collaterale, ma sta attivamente plasmando la progressione della malattia. Riconoscere queste somiglianze apre la porta a nuove possibilità terapeutiche che prendono di mira la vascolarizzazione stessa“.
Il team di ricerca ritiene che questo sottoinsieme di cellule endoteliali recentemente identificato potrebbe fornire una tabella di marcia per colpire questa disfunzione endoteliale e prevenire la malattia, nonché per sviluppare nuovi biomarcatori dal sangue dei pazienti affetti dalla malattia.
Fonte:Nature Neuroscience