(Alzheimer-Immagine: la rete di drenaggio nel cervello di un topo è delineata in blu e verde e punteggiata da ciuffi della proteina beta amiloide dell’Alzheimer (rosso). I ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno scoperto che il miglioramento della funzione della rete, nota come linfatici meningei, può rendere alcune terapie sperimentali per l’Alzheimer più efficaci nei topi. Credito: Sandro Da Mesquita).
I farmaci sperimentali per l’Alzheimer hanno mostrato scarso successo nel rallentare il declino della memoria e del pensiero, lasciando gli scienziati alla ricerca di spiegazioni. Ma una nuova ricerca della Washington University School of Medicine di St. Louis sui topi ha dimostrato che alcune terapie sperimentali per l’Alzheimer sono più efficaci se abbinate a un trattamento mirato a migliorare il drenaggio di liquidi e detriti dal cervello.
I risultati dello studio, pubblicati il 28 aprile sulla rivista Nature, suggeriscono che il sistema di drenaggio del cervello, costituito da vasi linfatici meningei, gioca un ruolo fondamentale, ma sottovalutato, nelle malattie neurodegenerative e poichè ripara “gli scarichi difettosi” potrebbe essere una chiave per sbloccare alcune terapie per l’Alzheimer.
“I vasi linfatici sono come un lavandino”, ha detto il co-autore senior dello studio Jonathan Kipnis, Ph.D., Alan A. e Edith L. Wolff Distinguished Professor of Pathology & Immunology e BJC Investigator. “L’Alzheimer e altre malattie neurodegenerative come il Parkinson e la demenza frontotemporale sono caratterizzate dall’aggregazione di proteine nel cervello. Se rompi questi aggregati, ma non hai modo di sbarazzarti dei detriti perché il tuo lavandino è intasato, non hai ottenuto molto. Devi sbloccare il lavandino per risolvere davvero il problema”. Placche adesive della proteina amiloide iniziano a formarsi nel cervello delle persone con Alzheimer decenni prima o più, prima che si manifestino sintomi come dimenticanza e confusione. Per anni, gli scienziati hanno cercato di curare l’Alzheimer sviluppando terapie che eliminano tali placche, ma hanno avuto un successo molto limitato. Uno dei candidati più promettenti, Aducanumab, si è recentemente dimostrato efficace nel rallentare il declino cognitivo in uno studio clinico, ma ha fallito in un altro, lasciando gli scienziati perplessi.
Kipnis, che è anche Professore di neurochirurgia, neurologia e neuroscienze, ha identificato i vasi linfatici meningei come sistema di drenaggio del cervello nel 2015. Pochi anni dopo, nel 2018, ha dimostrato che il danno al sistema aumenta l’accumulo di amiloide nei topi. Sospetta che le prestazioni miste e spesso deludenti dei farmaci anti-amiloidi possano essere spiegate dalle differenze nella funzione linfatica tra i malati di Alzheimer. Ma dimostrare questa intuizione è stato difficile, in quanto non ci sono strumenti per misurare direttamente la salute dei vasi linfatici meningei di una persona.
In questo studio, Kipnis e colleghi hanno adottato un approccio indiretto per controllare il sistema di drenaggio nel cervello dei malati di Alzheimer. Lo studio è stato condotto in collaborazione con la società bioterapeutica PureTech Health.
Pensando che gli effetti di un drenaggio ostruito potrebbero riversarsi sulla microglia, le cellule che fungono da squadra di pulizia del cervello, i ricercatori hanno cercato prove di danni linfatici sotto forma di modelli alterati di espressione genica della microglia. Le microglia svolgono un ruolo complicato nella malattia di Alzheimer: sembrano rallentare la crescita delle placche amiloidi nelle prime fasi del decorso della malattia, ma in seguito peggiorano il danno neurologico. I ricercatori hanno disabilitato i linfatici meningei di un gruppo di topi geneticamente inclini a formare placche amiloidi, lasciando i linfatici funzionali in un altro gruppo di topi per il confronto e hanno analizzato i modelli di geni espressi dalla microglia.
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La disfunzione linfatica ha spostato la microglia verso uno stato che aveva maggiori probabilità di promuovere la neurodegenerazione. Inoltre, quando il co-autore senior Oscar Harari, Ph.D., un assistente Professore di psichiatria e genetica, ha confrontato i modelli di espressione genica nella microglia di topi e persone, tra cui 53 persone che sono morte con la malattia di Alzheimer e nove che sono morte con cervelli sani: la microglia delle persone somigliava maggiormente a quella dei topi con linfatici danneggiati.
“C’era una firma che abbiamo trovato nella microglia di topi con vasi linfatici meningei ablati”, ha detto Harari. “Quando abbiamo armonizzato i dati sulla microglia umana e di topo, abbiamo trovato la stessa firma nei dati umani“.
Un altro tipo di cellula, le cellule endoteliali che rivestono l’interno dei vasi linfatici, hanno fornito ulteriori prove dell’importanza del sistema di drenaggio del cervello. L’autore co-senior Carlos Cruchaga, Ph.D., Professore di psichiatria, genetica e neurologia, ha identificato i geni più espressi nelle cellule endoteliali linfatiche dei topi. Ha scoperto che le variazioni genetiche in molti degli stessi geni sono state collegate all’Alzheimer nelle persone, suggerendo che i problemi con i vasi linfatici potrebbero contribuire alla malattia.
“Alla fine, anche se stiamo esaminando specifici tipi di cellule e percorsi specifici, il cervello è un grande organo”, ha detto Cruchaga. “Il sistema linfatico è il mezzo che elimina la spazzatura dal cervello. Se non funziona, il cervello non funziona e se funziona meglio, allora tutto nel cervello funziona meglio. Penso che questo sia un ottimo esempio di come tutto è connesso, tutto ha un impatto sulla salute del cervello”
Per scoprire se il rafforzamento della funzione linfatica potrebbe aiutare a curare la malattia di Alzheimer, i ricercatori hanno studiato topi geneticamente inclini a sviluppare placche amiloidi e i cui vasi linfatici erano compromessi a causa dell’età o delle lesioni. Hanno trattato gli animali con versioni murine dei farmaci sperimentali per l’Alzheimer Aducanumab o BAN2401, insieme al fattore di crescita endoteliale vascolare C, un composto che promuove la crescita dei vasi linfatici. La terapia di combinazione ha ridotto i depositi di amiloide più dei soli farmaci anti-amiloidi.
“Ci sono diversi anticorpi che sembrano molto efficaci nel ridurre i depositi di amiloide negli studi sui topi e ora negli esseri umani“, ha detto il coautore David Holtzman, MD, Andrew B. e Gretchen P. Jones, Professore e capo del Dipartimento di Neurologia. “Alcuni ora sembrano anche rallentare il declino cognitivo nelle persone con demenza molto lieve o lieve deterioramento cognitivo dovuto all’Alzheimer. Tuttavia, gli effetti cognitivi non sono grandi e ci si chiede se la disfunzione del sistema linfatico meningeo possa essere correlata in parte agli effetti alquanto limitati sulla cognizione attualmente osservati. Il sistema linfatico meningeo sembra influenzare non solo la progressione della componente amiloide della patologia dell’Alzheimer, ma anche la risposta all’immunoterapia. Forse la comprensione di questo sistema è una parte di ciò che è mancato al campo dello sviluppo dei farmaci per l’Alzheimer, e con maggiore attenzione ad esso tradurremo meglio alcuni di questi promettenti farmaci candidati in terapie che forniscono benefici significativi alle persone che convivono con questa malattia devastante“.
Fonte:Medicalxpress
