Alzheimer: come la dopamina dissolve le placche cerebrali dannose

I ricercatori giapponesi hanno scoperto che il trattamento con dopamina potrebbe alleviare i sintomi dell’Alzheimer favorendo la produzione di neprilisina, un enzima che scompone le placche cerebrali dannose.

Questa scoperta nei modelli murini potrebbe aprire le porte a un nuovo approccio terapeutico se replicata negli studi sull’uomo, sottolineando l’importanza della dopamina nella gestione della malattia e aprendo nuove strade alla ricerca.

Dopamina: una nuova speranza per l’Alzheimer

Un nuovo modo per combattere la malattia di Alzheimer è stato scoperto da Takaomi Saido e dal suo team al RIKEN Center for Brain Science (CBS) in Giappone. Utilizzando topi affetti dalla malattia, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento con dopamina potrebbe alleviare i sintomi fisici nel cervello e migliorare la memoria.

Pubblicato oggi (6 agosto) sulla rivista scientifica Science Signaling, lo studio esamina il ruolo della dopamina nel promuovere la produzione di neprilisina, un enzima in grado di scomporre le placche dannose nel cervello che sono il segno distintivo del morbo di Alzheimer. Se si riscontrassero risultati simili negli studi clinici sull’uomo, ciò potrebbe portare a un modo fondamentalmente nuovo di trattare la malattia.

(In alto) Schema del cervello del topo modello di malattia di Alzheimer. I punti verdi rappresentano le placche beta-amiloide. (In basso) Risultati sperimentali dopo il trattamento dei topi modello con placebo o L-DOPA per 3 mesi. Si noti la riduzione della beta-amiloide (marcata in verde fluorescente) sia nella corteccia frontale che posteriore dopo il trattamento. Credito: RIKEN

Il ruolo delle placche beta-amiloidi

La formazione di placche indurite attorno ai neuroni è uno dei primi segni del morbo di Alzheimer, che spesso inizia decenni prima che vengano rilevati sintomi comportamentali come la perdita di memoria. Queste placche sono formate da pezzi del peptide beta-amiloide che si accumulano nel tempo.

Nel nuovo studio, il team di Saido al RIKEN CBS si concentra sull’enzima neprilisina perché esperimenti precedenti hanno dimostrato che la manipolazione genetica che produce un eccesso di neprilisina nel cervello, un processo chiamato sovraregolazione, ha portato a una riduzione delle placche di beta-amiloide e a un miglioramento della memoria nei topi.

Alla ricerca di un trattamento pratico

Mentre manipolare geneticamente i topi per produrre neprilisina è utile a livello sperimentale, per curare le persone affette dalla malattia, abbiamo bisogno di un modo per farlo, usando farmaci. Le pillole di neprilisina o un’iniezione non sono fattibili perché la neprilisina non può entrare nel cervello dal flusso sanguigno.

Il primo passo del nuovo studio è stato quindi un noioso screening di molte molecole per determinare quali possono naturalmente aumentare la neprilisina nelle parti corrette del cervello. La precedente ricerca del team ha portato i ricercatori a restringere la ricerca agli ormoni prodotti dall’ipotalamo e hanno scoperto che l’applicazione di dopamina alle cellule cerebrali coltivate in una capsula di Petri ha prodotto livelli aumentati di neprilisina e livelli ridotti di beta-amiloide fluttuante.

Sperimentare l’attivazione della dopamina

Ora sono iniziati gli esperimenti seri. Utilizzando un sistema DREADD, i ricercatori hanno inserito minuscoli recettori di progettazione nei neuroni produttori di dopamina dell’area tegmentale ventrale del topo. Aggiungendo un farmaco di progettazione corrispondente al cibo dei topi, i ricercatori sono stati in grado di attivare continuamente quei neuroni e solo quei neuroni, nel cervello del topo. Come nella capsula, l’attivazione ha portato a un aumento della neprilisina e a una diminuzione dei livelli di beta-amiloide fluttuante, ma solo nella parte anteriore del cervello del topo.

Ma il trattamento potrebbe rimuovere le placche? Sì. I ricercatori hanno ripetuto l’esperimento utilizzando uno speciale modello murino di malattia di Alzheimer in cui i topi sviluppano placche beta-amiloidi. Otto settimane di trattamento cronico hanno portato a un numero significativamente inferiore di placche nella corteccia prefrontale di questi topi.

L-DOPA: dal Parkinson all’Alzheimer

Il sistema DREADD è un sistema incredibile per la manipolazione precisa di neuroni specifici. Tuttavia, non è molto utile per gli ambienti clinici umani. Gli esperimenti finali hanno testato gli effetti del trattamento con L-DOPA, una molecola precursore della dopamina, spesso utilizzata per trattare il morbo di Parkinson perché può entrare nel cervello dal sangue, dove viene poi convertita in dopamina. Il trattamento dei topi modello con L-DOPA ha portato a un aumento della neprilisina e a una diminuzione delle placche beta-amiloidi sia nella parte frontale che posteriore del cervello. I topi modello trattati con L-DOPA per 3 mesi hanno anche ottenuto risultati migliori nei test di memoria rispetto ai topi modello non trattati.

I test hanno dimostrato che i livelli di neprilisina diminuiscono naturalmente con l’età nei topi normali, in particolare nella parte frontale del cervello, rendendolo forse un buon biomarcatore per le diagnosi precliniche o a rischio di Alzheimer. Il modo in cui la dopamina causa l’aumento dei livelli di neprilisina rimane sconosciuto ed è il prossimo argomento di ricerca per il gruppo di Saido.

Direzioni e sfide future della ricerca

“Abbiamo dimostrato che il trattamento con L-DOPA può aiutare a ridurre le placche beta-amiloidi dannose e migliorare la funzione della memoria in un modello murino di malattia di Alzheimer“, spiega Watamura Naoto, primo autore dello studio. “Ma è noto che il trattamento con L-DOPA ha gravi effetti collaterali nei pazienti con malattia di Parkinson. Pertanto, il nostro prossimo passo è indagare come la dopamina regola la neprilisina nel cervello, il che dovrebbe produrre un nuovo approccio preventivo che può essere avviato nella fase preclinica della malattia di Alzheimer“.

Fonte:Science Signaling