Alzheimer-Immagine: i macrofagi mediano gli effetti cerebrovascolari deleteri di ApoE4 attraverso ROS derivati da NOX. Credito: Nature Neuroscience (2024).
Un nuovo studio contribuisce a spiegare perché la presenza di ApoE4, la variante genetica più strettamente correlata al morbo di Alzheimer, aumenta il rischio di neurodegenerazione e danni alla sostanza bianca.
I ricercatori della Weill Cornell Medicine hanno scoperto che le cellule immunitarie del cervello chiamate macrofagi, sono una fonte di proteina ApoE4 e contribuiscono a danneggiare i vasi sanguigni e il tessuto cerebrale.
Lo studio, pubblicato su Nature Neuroscience, potrebbe aiutare gli scienziati a identificare nuovi approcci per prevenire o curare il morbo di Alzheimer nelle persone portatrici del gene ApoE4 e di altre forme di malattie cerebrali legate all’età.
Il gene APOE codifica l’apolipoproteina E (ApoE), che ha molti ruoli nel cervello. Ha anche diverse varianti comuni (ApoE2, ApoE3 e ApoE4), tra cui ApoE4 che aumenta il rischio di malattia di Alzheimer fino a 12 volte. ApoE4 aumenta anche il rischio di danni alla materia bianca che sta alla base della demenza vascolare, la seconda causa più comune di deterioramento cognitivo dopo la malattia di Alzheimer. Tuttavia, il modo in cui ApoE4 produce questi effetti dannosi sul cervello non è completamente chiaro.
“Il nostro studio indica i macrofagi come mediatori critici di questi effetti deleteri e ci aiuta a comprendere come l’ApoE4 possa contribuire a danneggiare i vasi sanguigni e la materia bianca del cervello nei pazienti affetti da Alzheimer o altre forme di patologie cerebrali legate all’età“, ha affermato il coautore senior dello studio, Laibaik Park, Professore associato di ricerca in neuroscienze presso il Feil Family Brain and Mind Research Institute presso la Weill Cornell Medicine.
“Abbiamo precedentemente dimostrato in un altro modello che la proteina beta amiloide che si accumula nel cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer interagisce con un recettore proteico sui BAM”, ha affermato Antoine Anfray, istruttore di neuroscienze presso il Brain and Mind Research Institute e primo autore dello studio. Ciò innesca una reazione a catena che danneggia i vasi sanguigni, impedendo loro di eliminare l’amiloide, il che porta alla degenerazione del tessuto cerebrale.
Nel loro ultimo studio, i ricercatori dimostrano che i modelli preclinici geneticamente modificati per esprimere la variante umana ApoE4 hanno sviluppato vasi sanguigni compromessi e danni ai tessuti nei loro cervelli, mentre quelli con la variante più benigna ApoE3 rimangono sani. Hanno scoperto che i macrofagi con la variante ApoE4 producono radicali liberi dell’ossigeno infiammatori, che danneggiano i vasi sanguigni. Di conseguenza, il flusso sanguigno necessario per rimuovere i rifiuti e riparare i danni al tessuto cerebrale è limitato.
Sorprendentemente, quando i modelli animali con la variante ApoE4 hanno avuto i loro macrofagi rimossi, non hanno sperimentato questa cascata dannosa. Lo studio ha anche mostrato che i macrofagi non sono solo i mediatori del danno indotto da ApoE4, ma anche la fonte di ApoE4 che causa il danno. Di conseguenza, la riduzione dell’espressione di ApoE4 nei macrofagi ha eliminato gli effetti vascolari dannosi.
“Questi risultati dimostrano che i macrofagi sono sia la fonte che il bersaglio dell’ApoE4 necessario per il danno ai vasi sanguigni”, ha affermato l’autore principale dello studio, il Dott. Costantino Iadecola, Direttore e Presidente del Brain and Mind Research Institute e Professore di neurologia Anne Parrish Titzell presso la Weill Cornell Medicine.
I ricercatori hanno inoltre confermato che ApoE4 e macrofagi trasferiti a modelli animali che avevano la variante ApoE4 sviluppavano danni ai vasi sanguigni e ai tessuti. In alternativa, il trapianto di macrofagi da animali con la variante ApoE3 ad animali con la variante ApoE4 ha invertito il danno.
I risultati potrebbero aiutare a spiegare perché alcuni pazienti hanno maggiori probabilità di manifestare gonfiore e sanguinamento dannosi nel cervello quando trattati con farmaci anticorpali che rimuovono l’amiloide come Lecanemab, una complicazione più frequente nei pazienti con ApoE4. Questa complicazione, denominata anomalia di imaging correlata all’amiloide (ARIA), richiede l’interruzione del trattamento, limitandone i benefici nel rallentare la progressione della malattia di Alzheimer in fase iniziale.
Comprendere come i vasi sanguigni siano più vulnerabili in alcuni pazienti potrebbe aiutare gli scienziati a sviluppare modi per prevenire questo effetto avverso sopprimendo la produzione di ApoE4 da parte dei macrofagi. Iadecola e Park stanno lavorando allo sviluppo di tali interventi, ma avvertono che sono necessari ulteriori studi prima che i risultati possano essere applicati in clinica.
Per ora stanno cercando modi per bloccare i recettori che mediano il danno ai vasi sanguigni correlato all’ApoE4, per ridurre o prevenire gli effetti dannosi della variante genetica sul percorso di eliminazione della proteina beta-amiloide.
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Spiegano gli autori:
“L’apolipoproteina E4 (ApoE4), il più forte fattore di rischio genetico per la malattia di Alzheimer sporadica, è anche un fattore di rischio per patologie microvascolari che portano a deterioramento cognitivo, in particolare lesioni della sostanza bianca sottocorticale. Questi effetti sono stati attribuiti ad alterazioni nella regolazione dell’afflusso di sangue al cervello, ma la fonte cellulare di ApoE4 e i meccanismi sottostanti rimangono poco chiari. Nei topi che esprimono ApoE3 o ApoE4 umana, segnaliamo che i macrofagi (BAM), cellule mieloidi strettamente apposti ai microvasi neocorticali, sono sia fonti che effettori di ApoE4 che mediano la disfunzione neurovascolare attraverso specie reattive dell’ossigeno. ApoE4 in BAM è l’unico responsabile della maggiore suscettibilità al danno oligemico della sostanza bianca nei topi ApoE4 ed è sufficiente per aumentare il danno nei topi ApoE3. I dati svelano un nuovo aspetto della patobiologia di BAM e sottolineano un ruolo cellula-autonomo di BAM, precedentemente non riconosciuto, nella disfunzione neurovascolare di ApoE4 con potenziali implicazioni terapeutiche“.
“Sappiamo ora che l’ApoE4 dei macrofagi aumenta il danno ai vasi sanguigni, ma il passo successivo sarebbe trovare un modo per colpire i macrofagi per migliorare la clearance dell’amiloide e della tau“, ha affermato Iadecola. “Il passaggio genetico dalla variante genetica ApoE4 a quella ApoE3 può rimuovere meglio l’accumulo di amiloide? Questa sarà una prova di fattibilità“.
Fonte:Nature Neuroscience
