(Alzheimer-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori non hanno ancora ben compreso cosa provoca la demenza e la malattia di Alzheimer e come trattare e invertire il declino cognitivo osservato nei pazienti. In uno studio unico nel suo genere, i ricercatori della Medical University of South Carolina (MUSC), del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) e Harvard Medical School, hanno scoperto che P-tau cis, una versione tossica e non degradabile di una proteina sana del cervello, è un marker precoce della demenza vascolare (VaD) e della malattia di Alzheimer (AD).
I loro risultati, pubblicati il 2 giugno su Science Translational Medicine, definiscono il meccanismo molecolare che provoca un accumulo di questa proteina tossica. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che un anticorpo monoclonale (mAb) che prende di mira questa proteina tossica era in grado di prevenire la patologia della malattia e la perdita di memoria in modelli preclinici simili all’ AD e VaD. Inoltre, questo trattamento era persino in grado di invertire il deterioramento cognitivo in un modello preclinico simile all’AD. “Riteniamo che i nostri risultati non solo abbiano scoperto P-tau cis come un importante fattore iniziale precedentemente non riconosciuto di VaD e AD, ma abbiano anche identificato un’immunoterapia altamente efficace e specifica per colpire questo comune fattore di malattia per il trattamento e la prevenzione di AD e VaD nelle fasi iniziali “, dice Onder Albayram, PhD, Co-Lead Author e Assistant Professor, Division of Cardiology nel Department of Medicine, Medical University of South Carolina.
L’invecchiamento è una parte normale della vita: sperimentiamo l’indebolimento delle nostre ossa e dei muscoli, l’irrigidimento dei nostri vasi sanguigni e alcuni vuoti di memoria. Ma per circa 50 milioni di persone in tutto il mondo, questi vuoti di memoria diventano progressivamente più gravi, portando infine a una diagnosi di demenza.
La demenza è un termine generico che comprende l’Alzheimer, che rappresenta dal 60% all’80% dei casi; VaD è la seconda causa più comune. Attualmente, non ci sono trattamenti efficaci per l’AD. È interessante notare che la maggior parte dei casi di Alzheimer ha una componente vascolare, suggerendo una relazione più ampia tra funzione cognitiva e vascolarizzazione cerebrale sana. Una migliore comprensione di tale relazione potrebbe fornire una piattaforma per scoprire nuovi bersagli terapeutici.
“Il nostro lavoro fornisce prove che P-tau cis può essere un fattore patogeno che spiega anche la demenza vascolare che generalmente non è collegata ad altre demenze”, ha aggiunto Chenxi Qiu, Ph.D., co-autore e ricercatore post-dottorato presso BIDMC, Facoltà di Medicina di Harvard.
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In un modello preclinico di demenza vascolare, i topi giovani hanno mostrato segni di infiammazione cerebrale e perdita di memoria entro un mese. Tuttavia, il trattamento di questi topi con mAb P-tau cis ha impedito la degradazione neurale e il declino cognitivo fino a sei mesi. In un modello preclinico separato di AD, i topi anziani hanno mostrato un grave deterioramento cognitivo. È interessante notare che questa grave compromissione è stata significativamente invertita quando ai topi è stato somministrato P-tau cis mAb. “Questi dati mostrano che P-tau cis potrebbe essere un fattore patogeno a monte precoce comune a entrambe le malattie”, ha detto Albayram.
Tradurre le informazioni ottenute dai modelli preclinici negli esseri umani è spesso difficile, ma questo studio offre ragioni per essere ottimisti. L’accumulo di P-tau cis ha causato cambiamenti drammatici nell’architettura genetica delle cellule colpite in un modello VaD; questi cambiamenti erano coerenti con quelli osservati nei pazienti con AD umani. I ricercatori hanno continuato a dimostrare che il trattamento con P-tau cis mAb ha invertito dall’85% al 90% di quei cambiamenti che suggeriscono il potere di questa potenziale terapia. “Il panorama genomico si adatta davvero dopo il silenziamento di questa proteina tossica”, ha affermato Albayram. “È stata una grande scoperta”.
“Posso andare avanti all’infinito su questo documento”, ha detto Adviye Ergul, MD, Ph.D., Professore presso il College of Medicine, Department of Pathology and Laboratory Medicine al MUSC. “Fornisce prove solide dell’accumulo di una forma specifica della proteina tau – P-tau cis – che evidenzia una diversa patologia della proteina tau nella ricerca su VaD”. Questa ricerca innovativa ha aperto la porta a nuove potenziali immunoterapie e ha evidenziato diverse nuove aree di ricerca che devono essere esplorate. I ricercatori hanno delineato un percorso che porta all’accumulo di cis P-tau, ma è necessario identificare il collegamento sottostante tra le anomalie vascolari e l’attivazione del percorso. Una migliore comprensione di come P-tau cis tossica interagisce con la P-tau trans sana potrebbe fornire ulteriori informazioni sulla progressione della malattia di Alzheimer.
AD e VaD potrebbero non essere le uniche malattie colpite da alti livelli di P-tau cis. Anche altri disturbi cerebrali con una componente vascolare potrebbero derivare da questa proteina tossica, ma saranno necessari ulteriori studi per stabilire un tale legame.“P-tau cis può essere un fattore comune, precoce e patogeno alla base di lesioni cerebrali traumatiche VaD e AD”, ha detto Qiu. Quando invecchiamo e la nostra memoria inizia a svanire – smarrimento delle chiavi della macchina o dimenticanza del nome di una nuova conoscenza – temiamo la possibilità che questi siano i primi segni di demenza. E mentre attualmente non esiste un trattamento approvato per invertire gli effetti fisiologici della demenza, questa nuova ricerca può fornire la speranza che nuove terapie siano dietro l’angolo.
