Alzheimer-Immagine Credit Public Domain.
Gi effetti positivi dei nuovi anticorpi monoclonali anti-β-amiloide (Aβ) nella malattia di Alzheimer (AD) sono stati attribuiti alla riduzione dell’amiloide cerebrale. Tuttavia, la maggior parte degli anticorpi anti-Aβ aumenta anche i livelli di CSF dell’isoforma di 42 aminoacidi (Aβ 42 ).
“Abbiamo valutato le associazioni di cambiamenti in CSF Aβ 42 e Aβ-PET cerebrale con endpoint cognitivi e clinici in studi randomizzati di farmaci anti-Aβ che hanno abbassato (inibitori della β- e γ-secretasi) o aumentato i livelli di CSF Aβ 42 (anticorpi monoclonali anti-Aβ) per testare l’ipotesi che gli aumenti post-trattamento nei livelli di CSF Aβ 42 siano indipendentemente associati a esiti cognitivi e clinici.
Uno studio pubblicato sulla rivista Brain dimostra che l’aumento dei livelli di proteine cerebrali con i nuovi farmaci contro l’Alzheimer, può spiegare il rallentamento del deterioramento cognitivo almeno quanto la riduzione delle placche amiloidi.
Nel corso di uno studio che metteva in discussione l’idea che gli anticorpi monoclonali appena approvati riducano il declino cognitivo nei pazienti affetti da Alzheimer eliminando l’amiloide, i ricercatori dell’Università di Cincinnati hanno scoperto che l’aumento involontario dei livelli di una proteina cerebrale fondamentale è correlato altrettanto bene ai benefici cognitivi.
Per decenni, la teoria prevalente in questo campo ha affermato che una proteina composta da 42 aminoacidi, chiamata beta-amiloide 42 (Aβ42), si indurisce in grumi chiamati placche amiloidi e queste placche danneggiano il cervello, causando il morbo di Alzheimer.
Guidato dal Dott. Alberto Espay dell’UC, il team ha ipotizzato che l’Aβ42 normale e solubile nel cervello sia cruciale per la salute dei neuroni e che la perdita di Aβ42, piuttosto che l’accumulo di placche, determini l’Alzheimer. Ciò include ricerche pubblicate che suggeriscono che la demenza si verifica non quando i livelli di placca sono alti, ma quando i livelli di Aβ42 scendono molto.
“Abbiamo valutato le associazioni di cambiamenti in CSF Aβ 42 e Aβ-PET cerebrale con endpoint cognitivi e clinici in studi randomizzati di farmaci anti-Aβ che hanno abbassato (inibitori della β- e γ-secretasi) o aumentato i livelli di CSF Aβ 42 (anticorpi monoclonali anti-Aβ) per testare l’ipotesi che gli aumenti post-trattamento nei livelli di CSF Aβ 42 siano indipendentemente associati a esiti cognitivi e clinici”, hanno spiegato gli autori.
Secondo la ricerca di Espay, la trasformazione dell’Aβ42 in placche sembrerebbe essere la normale risposta del cervello allo stress biologico, metabolico o infettivo.
“La maggior parte di noi accumula placche amiloidi nel cervello con l’avanzare dell’età, eppure sono pochi coloro che hanno placche e sviluppano demenza”, ha affermato Espay, Professore di neurologia presso l’UC College of Medicine e Direttore e Presidente del James J. and Joan A. Gardner Family Center for Parkinson’s Disease and Movement Disorders presso l’UC Gardner Neuroscience Institute.
“Tuttavia, le placche restano al centro della nostra attenzione nello sviluppo di biomarcatori e strategie terapeutiche“, ha aggiunto.
Di recente sono stati approvati diversi nuovi farmaci a base di anticorpi monoclonali, studiati per rimuovere l’amiloide dal cervello, dopo aver dimostrato, in studi clinici, di ridurre il declino cognitivo.
Espay e i suoi colleghi hanno notato che questi farmaci aumentavano involontariamente i livelli di Aβ42.
“Le placche amiloidi non causano l’Alzheimer, ma se il cervello ne produce troppa mentre si difende da infezioni, tossine o cambiamenti biologici, non riesce a produrre abbastanza Aβ42, facendo sì che i suoi livelli scendano al di sotto di una soglia critica”, ha spiegato Espay. “È allora che emergono i sintomi della demenza”.
Il team ha analizzato i dati di quasi 26.000 pazienti arruolati in 24 studi clinici randomizzati di questi nuovi trattamenti con anticorpi, valutando il deterioramento cognitivo e le differenze nei livelli di Aβ42 prima e dopo il trattamento. I ricercatori hanno scoperto che livelli più elevati di Aβ42 dopo il trattamento erano indipendentemente associati a un deterioramento cognitivo più lento e a un declino clinico.
“Tutte le storie hanno due facce, anche quella che ci siamo raccontati su come funzionano i trattamenti anti-amiloide: riducendo l’amiloide”, ha affermato Espay.
“In effetti, aumentano anche i livelli di Aβ42. Anche se questo non è intenzionale, è il motivo per cui potrebbe esserci un beneficio. Il nostro studio dimostra che possiamo prevedere cambiamenti nei risultati cognitivi negli studi anti-amiloide almeno altrettanto bene dagli aumenti di Aβ42 quanto dalle diminuzioni di amiloide”.
Espay ha affermato che queste scoperte si adattano bene alla sua ipotesi più ampia sulla causa principale dell’Alzheimer, poiché livelli crescenti di Aβ42 sembrano migliorare le capacità cognitive.
“Se il problema dell’Alzheimer è la perdita della proteina normale, allora aumentarla dovrebbe essere benefico, e questo studio ha dimostrato che lo è”, ha detto. “La storia ha senso: aumentare i livelli di Aβ42 entro il range normale è auspicabile“.
Tuttavia, Espay ritiene che questi risultati rappresentino anche un enigma per i medici, poiché la rimozione dell’amiloide dal cervello è tossica e potrebbe causare un restringimento più rapido del cervello dopo il trattamento con anticorpi.
Leggi anche:Alzheimer: Troriluzolo potrebbe prevenire la perdita di memoria
“Dobbiamo dare ai pazienti un trattamento anti-proteina per aumentare i loro livelli di proteine? Penso che il fine, aumentare l’Aβ42, non giustifichi i mezzi, ridurre l’amiloide“, ha detto Espay. Le terapie che aumentano direttamente i livelli di Aβ42 senza colpire l’amiloide sono un focus della ricerca di Espay e del suo gruppo.
Altri coautori dello studio includono Jesus Abanto dell’UC, Alok K. Dwivedi della Texas Tech University e Bruno P. Imbimbo della Chiesi Farmaceutici di Parma, Italia.
Fonte: Brain
