La ricerca pubblicata oggi sulla rivista Brain, rivela un nuovo approccio alla malattia di Alzheimer (AD) che potrebbe alla fine, invertire la perdita di memoria, un segno distintivo della malattia nelle sue ultime fasi.
Il team, guidato dagli scienziati dell’Università di Buffalo, ha scoperto che concentrandosi sui cambiamenti genetici causati da influenze diverse alle sequenze di DNA, chiamate epigenetiche, è possibile invertire il declino della memoria in un modello animale di AD.
“In questo articolo, non solo abbiamo identificato i fattori epigenetici che contribuiscono alla perdita di memoria, ma abbiamo anche trovato dei modi per invertirli temporaneamente in un modello animale di AD”, ha detto l’autore senior dello studio Zhen Yan, un SUNY Distinguished Professore al Dipartimento di Fisiologia e Biofisica della Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences della UB.
La ricerca è stata condotta su modelli murini portatori di mutazioni geniche per l’AD familiare – dove più di un membro di una famiglia ha la malattia – e su tessuti cerebrali post-mortem da pazienti affetti da AD.
L’AD è legata all’anomalia epigenetica
I risultati dell’alzheimer derivano da fattori di rischio sia genetici che ambientali, come l’invecchiamento, che si combinano per provocare cambiamenti epigenetici, portando a cambiamenti di espressione genica, ma poco si sa su come ciò avvenga.
“I cambiamenti epigenetici nell’AD si verificano principalmente nelle fasi successive, quando i pazienti non sono in grado di conservare le informazioni apprese di recente e mostrano il declino cognitivo più drammatico”, ha detto Yan.
Un motivo chiave del declino cognitivo è la perdita dei recettori del glutammato che sono fondamentali per l’apprendimento e la memoria a breve termine.
“Abbiamo scoperto che nella malattia di Alzheimer, molte subunità di recettori del glutammato nella corteccia frontale sono sottoregolate e interrompono i segnali eccitatori danneggiando la memoria“, ha detto Yan.
I ricercatori hanno scoperto che la perdita dei recettori del glutammato è il risultato di un processo epigenetico noto come modifica istonica repressiva, che è elevata in AD. I ricercatori hanno individuato questa modifica sia nei modelli animali che hanno studiato, sia nel tessuto post-mortem dei pazienti con AD.
Gli istoni sono proteine basiche che costituiscono la componente strutturale della cromatina e risultano essere le più abbondanti proteine della cromatina andando a costituirne l’80-90% circa.
Queste proteine condensano ordinatamente ed imballano il DNA nei cromosomi. Le modifiche a queste proteine pregiudicano i trattamenti differenti nella cellula quali l’attivazione/inattivazione di trascrizione, l’imballaggio del cromosoma, il danno del DNA e la riparazione del DNA. La modifica degli istoni è un trattamento post- traduzione importante che svolge un ruolo chiave nell’espressione genica. Le modifiche urtano questa espressione genica cambiando la struttura della cromatina.
Yan ha spiegato proprio questo, ossia che i modificatori dell’istone modificano la struttura della cromatina che controlla il modo in cui il materiale genetico accede al macchinario trascrizionale di una cellula.
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“Questa alterazione anormale dell’istone legata all’ alzheimer è ciò che reprime l’espressione genica, diminuendo i recettori del glutammato, riduzione che porta alla perdita della funzione sinaptica e deficit di memoria“, ha spiegato Yan.
Potenziali bersagli farmacologici
“La comprensione di questo processo ha rivelato potenziali bersagli farmacologici”, ha detto il ricercatore, “dal momento che la modifica repressiva dell’istone è controllata o catalizzata dagli enzimi”.
“Il nostro studio non solo rivela la correlazione tra i cambiamenti epigenetici e l’AD, ma abbiamo anche scoperto che possiamo correggere la disfunzione cognitiva puntando agli enzimi epigenetici per ripristinare i recettori del glutammato “, ha detto Yan.
Gli animali AD sono stati iniettati tre volte con composti progettati per inibire l’enzima che controlla la modifica repressiva dell’istone.
“Quando abbiamo somministrato agli animali AD questo inibitore di enzimi, abbiamo osservato il salvataggio della funzione cognitiva, confermato attraverso valutazioni della memoria di riconoscimento, memoria spaziale e memoria di lavoro. Eravamo piuttosto sorpresi nel vedere un così sensibile miglioramento cognitivo“, ha detto Yan.
“Allo stesso tempo, abbiamo visto il recupero dell’espressione e della funzione del recettore del glutammato nella corteccia frontale“, ha aggiunto Yan.
I miglioramenti sono durati per una settimana; studi futuri si concentreranno sullo sviluppo di composti che penetrano nel cervello in modo più efficace e quindi più duraturo.
Vantaggio epigenetico
“I disordini cerebrali, come l’ Alzheimer, sono spesso malattie poligenetiche”, spiega Yan, “dove sono coinvolti molti geni e ogni gene ha un impatto modesto. Un approccio epigenetico è vantaggioso perché i processi epigenetici controllano non solo un gene, ma molti geni e può correggere una rete di geni e riportare le cellule al loro stato normale, ripristinando la complessa funzione cerebrale”.
“Abbiamo fornito prove che dimostrano che un’anormale regolazione epigenetica dell’espressione e della funzione del recettore del glutammato ha contribuito al declino cognitivo nella malattia di Alzheimer”, ha concluso Yan. “Se molti dei geni disregolati nell’AD saranno normalizzati prendendo di mira specifici enzimi epigenetici, sarà possibile ripristinare la funzione e il comportamento cognitivo“.
Fonte, Buffalo University
