Alzheimer Immagine:i depositi di lipidi (verdi) nelle cellule immunitarie del cervello (rosse) di topi con malattia simile all’Alzheimer quasi scompaiono (a destra) dopo che i topi sono stati trattati con un farmaco sperimentale. I ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno scoperto che una forma di colesterolo nota come esteri del colesterolo si accumula nel cervello dei topi con una malattia simile all’Alzheimer e che l’eliminazione degli esteri del colesterolo aiuta a prevenire danni cerebrali e cambiamenti comportamentali. Credito: Alexandra Litvinchuk/Università di Washington-
Nella malattia di Alzheimer e nelle demenze correlate, il declino cognitivo è guidato dall’accumulo eccessivo di una normale proteina cerebrale nota come tau. Ovunque si accumuli la tau, il tessuto cerebrale vicino inizia a degenerare e a morire.
Ora, i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno scoperto, nei topi, che i depositi di tau simili a quelli dell’Alzheimer nel cervello portano all’accumulo di una forma di colesterolo nota come esteri del colesterolo e che “l’abbassamento dei livelli di esteri del colesterolo aiuta a prevenire danni cerebrali e cambiamenti comportamentali”.
“Ciò ha importanti implicazioni terapeutiche“, ha affermato l’autore senior David M. Holtzman, MD, Professore di neurologia di Barbara Burton e Reuben M. Morriss III.
“Il composto che abbiamo utilizzato in questo studio ha effetti collaterali che lo rendono inadatto all’uso sugli esseri umani. Ma se si riuscisse a sviluppare una terapia che riduca gli esteri del colesterolo all’interno delle cellule cerebrali senza effetti collaterali inaccettabili, sarebbe un candidato promettente da testare nelle malattie neurodegenerative“.
I risultati sono stati pubblicati il 22 novembre sulla rivista Neuron.
“Il legame tra colesterolo e demenza non è così inverosimile come potrebbe sembrare. Il più grande fattore di rischio genetico per l’Alzheimer è l’APOE, un gene coinvolto nell’attivazione delle cellule immunitarie del cervello.Quando tali cellule vengono attivate nel modo sbagliato o al momento sbagliato, possono danneggiare il tessuto cerebrale. Ma l’APOE svolge anche un altro lavoro importante nel corpo: trasporta il colesterolo e altri lipidi nel sangue. In questa veste, svolge un ruolo nell’aterosclerosi”, spiegano i ricercatori.
Per studiare le connessioni tra APOE, lipidi e danno cerebrale, Holtzman e la prima autrice Alexandra Litvinchuk, Ph.D., ricercatrice post-dottorato, hanno studiato “topi con un gene tau ad alto rischio che li predispone ad accumulare tau nel cervello”. Tali topi iniziano a sviluppare segni di neurodegenerazione intorno ai 6 mesi di età.
Entro 9 mesi e mezzo, “il loro cervello è gravemente danneggiato e non sono più in grado di completare i compiti ordinari della vita dei topi”, come costruire adeguatamente un nido. I topi portavano anche una seconda modifica genetica: “i loro geni APOE erano stati rimossi e sostituiti con una variante del gene APOE umano, APOE3 che conferisce un rischio medio di Alzheimer o APOE4 che raddoppia o triplica il rischio di Alzheimer o non viene sostituito affatto.
L’indagine ha rivelato che l’APOE4 è collegato al metabolismo lipidico distorto nel cervello. Nei topi tau di 9 mesi e mezzo portatori di APOE4, le stesse aree cerebrali che si sono atrofizzate e danneggiate hanno anche accumulato lipidi in eccesso e in uno strano schema. I livelli di oltre 180 tipi di lipidi sono stati alterati.
“Tra le differenze più sorprendenti c’era il fatto che le cellule immunitarie conosciute come microglia in quelle aree erano piene fino all’orlo di esteri del colesterolo. APOE3 non ha avuto lo stesso effetto”, dicono i ricercatori. La misurazione dei lipidi cerebrali è stata effettuata in collaborazione con scienziati della società Denali Therapeutics guidati da Gilbert Di Paolo, Ph.D.
“Le microglia piene di lipidi diventano iperinfiammatorie e iniziano a secernere cose che non fanno bene al cervello“, ha detto Holtzman. “Pertanto, l’eliminazione dei lipidi potrebbe potenzialmente ridurre l’infiammazione del cervello e la neurodegenerazione“, ha affermato.
Per scoprirlo, Litvinchuk e Holtzman hanno utilizzato un agonista LXR, un membro di una classe sperimentale di farmaci che abbassa i livelli di lipidi nelle cellule. I ricercatori hanno somministrato il farmaco, chiamato GW3965, a topi tau portatori di APOE4, a partire dall’età di 6 mesi.
I topi sono stati valutati a 9 mesi e mezzo, momento in cui il loro cervello normalmente avrebbe subito danni considerevoli. “I topi che avevano ricevuto il farmaco conservavano un volume cerebrale significativamente maggiore rispetto a quelli che avevano ricevuto un placebo. Avevano anche livelli più bassi di tau, meno cellule infiammatorie e meno infiammazione, meno perdita di sinapsi nel cervello ed erano più bravi a costruire nidi”.
Ulteriori indagini hanno rivelato che “l’agonista LXR agisce sovraregolando un gene chiamato Abca1 che aiuta a spostare il colesterolo e altri lipidi fuori dalle cellule”. L’uso di metodi genetici per aumentare i livelli di Abca1 ha avuto lo stesso effetto del trattamento farmacologico: “meno accumulo di lipidi, livelli più bassi di tau, meno infiammazione e ridotta neurodegenerazione”.
“La cosa interessante è che vediamo tutti questi effetti in un modello animale che condivide molte caratteristiche con le malattie neurodegenerative umane“, ha detto Holtzman. “Dimostra che questo tipo di approccio potrebbe avere molte promesse”.
Immagine: astratto garfico- Credito Brain-
“Uno dei principali ostacoli impedisce di tradurre questo approccio nelle persone“, ha aggiunto Holtzman. “Gli agonisti LXR influenzano anche il metabolismo dei lipidi nel fegato e quindi tendono a causare malattie del fegato grasso“. I chimici sono al lavoro per cercare di progettare agonisti LXR senza questo effetto collaterale. Se avranno successo, i farmaci risultanti potrebbero avere benefici per le malattie cardiache e cerebrali.
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“C’è molta somiglianza tra il meccanismo che spinge le cellule immunitarie a danneggiare il cervello nell’Alzheimer e quello che spinge gli stessi tipi di cellule immunitarie a causare danni vascolari nell’aterosclerosi”, ha detto Holtzman. “In entrambi i casi, i lipidi si accumulano nelle cellule immunitarie, provocandone l’iperinfiammazione e danneggiando i tessuti vicini. Eliminare l’ accumulo di lipidi può avere doppi benefici per la salute umana“.
Fonte:Neuron
