AlphaFold- Immagine: una paziente riceve un trattamento per la fibrosi cistica, una malattia legata in alcuni casi a mutazioni missenso. Credito: Burger/Phanie/Science Photo Library-
I ricercatori hanno adattato la rete di intelligenza artificiale per cercare cambiamenti genetici legati alla cattiva salute. Google DeepMind ha utilizzato la sua rivoluzionaria intelligenza artificiale per la previsione della struttura delle proteine alla ricerca di mutazioni genetiche che causano malattie.
Un nuovo strumento basato sulla rete AlphaFold può prevedere con precisione quali mutazioni nelle proteine potrebbero causare condizioni di salute, una sfida che limita l’uso della genomica in ambito sanitario.
“La rete di intelligenza artificiale – chiamata AlphaMissense – rappresenta un passo avanti“, affermano i ricercatori che stanno sviluppando strumenti simili, “ma non necessariamente un cambiamento epocale“. Si tratta di una delle tante tecniche in fase di sviluppo che mirano ad aiutare i ricercatori, e in ultima analisi i medici, a “interpretare” i genomi delle persone per trovare la causa di una malattia. Ma strumenti come AlphaMissense – descritto in un articolo del 19 settembre su Science – dovranno essere sottoposti a test approfonditi prima di essere utilizzati nella clinica.
Molte delle mutazioni genetiche che causano direttamente una condizione, come quelle responsabili della fibrosi cistica e dell’anemia falciforme, tendono a modificare la sequenza aminoacidica della proteina che codificano. Ma i ricercatori hanno osservato solo pochi milioni di queste “mutazioni missenso” di una sola lettera. Degli oltre 70 milioni possibili nel genoma umano, solo una piccola parte è stata definitivamente collegata alla malattia e la maggior parte sembra non avere effetti dannosi sulla salute.
Pertanto, quando ricercatori e medici trovano una mutazione missenso mai vista prima, può essere difficile sapere cosa farne. Per aiutare a interpretare tali “varianti di significato sconosciuto”, i ricercatori hanno sviluppato dozzine di diversi strumenti computazionali in grado di prevedere se una variante può causare malattie. AlphaMissense incorpora gli approcci esistenti al problema, che vengono sempre più affrontati con l’apprendimento automatico.
Individuazione delle mutazioni
“La rete si basa su AlphaFold, che prevede una struttura proteica da una sequenza di amminoacidi. Ma invece di determinare gli effetti strutturali di una mutazione – una sfida aperta in biologia – AlphaMissense utilizza “l’intuizione” di AlphaFold sulla struttura per identificare dove è probabile che si verifichino mutazioni che causano malattie all’interno di una proteina”, ha detto in una conferenza stampa Pushmeet Kohli, vice Presidente della ricerca di DeepMind e autore dello studio.
AlphaMissense incorpora anche un tipo di rete neurale ispirata a grandi modelli linguistici come ChatGPT che è stata addestrata su milioni di sequenze proteiche invece che su parole, chiamata modello linguistico proteico. Questo modello si è dimostrato abile nel prevedere le strutture proteiche e nel progettare nuove proteine. “E’ un modello utile per la previsione delle varianti perché hanno imparato quali sequenze sono plausibili e quali no“, ha detto ai giornalisti Žiga Avsec, ricercatore di DeepMind che ha co-condotto lo studio.
La rete di DeepMind sembra surclassare altri strumenti computazionali nel discernere le varianti note per causare malattie da quelle che non lo fanno. Riesce bene anche a individuare le varianti problematiche identificate negli esperimenti di laboratorio che misurano gli effetti di migliaia di mutazioni contemporaneamente. I ricercatori hanno utilizzato AlphaMissense anche per creare un catalogo di ogni possibile mutazione missenso nel genoma umano, determinando che il 57% potrebbe essere benigno e che il 32% potrebbe causare malattie.
Supporto clinico
AlphaMissense rappresenta un progresso rispetto agli strumenti esistenti per prevedere gli effetti delle mutazioni, “ma non un gigantesco balzo in avanti”, afferma Arne Eloffson, biologo computazionale dell’Università di Stoccolma.
“Il suo impatto non sarà così significativo come quello di AlphaFold, che ha inaugurato una nuova era nella biologia computazionale“, concorda Joseph Marsh, biologo computazionale presso la MRC Human Genetics Unit di Edimburgo, nel Regno Unito. “È eccitante. Probabilmente è il miglior predittore che abbiamo in questo momento. Ma sarà il miglior predittore tra due o tre anni? Ci sono buone probabilità che non lo sia”.
“Le previsioni computazionali attualmente hanno un ruolo minimo nella diagnosi delle malattie genetiche“, afferma Marsh, “e le raccomandazioni dei gruppi di medici affermano che questi strumenti dovrebbero fornire solo prove a sostegno del collegamento tra una mutazione e una malattia“.
“AlphaMissense ha classificato con sicurezza una percentuale molto maggiore di mutazioni missenso rispetto ai metodi precedenti“, afferma Avsec. “Man mano che questi modelli migliorano, penso che le persone saranno più propense a fidarsi di loro“.
Yana Bromberg, bioinformatica presso la Emory University di Atlanta, in Georgia, sottolinea che strumenti come AlphaMissense devono essere valutati rigorosamente, utilizzando parametri di buona prestazione, prima di essere applicati nel mondo reale.
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Ad esempio, un esercizio chiamato Critical Assessment of Genome Interpretation (CAGI) ha valutato per anni le prestazioni di tali metodi di previsione rispetto a dati sperimentali che non sono ancora stati rilasciati. “È il mio peggior incubo pensare che un medico prenda una previsione e la mantenga, come se fosse una cosa reale, senza la valutazione di enti come il CAGI“, aggiunge Bromberg.
Fonte:Nature
