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Un team di ricercatori del Children’s Hospital di Filadelfia (CHOP) ha utilizzato un nuovo metodo per individuare potenziali cambiamenti nel genoma che causano malattie e per identificare due nuovi potenziali bersagli terapeutici per il lupus, aprendo allo stesso tempo la strada per identificare più accuratamente le variazioni che causano altri disturbi autoimmuni.
I risultati dello studio sono stati pubblicati online su Nature Communications.
Gli studi di associazione a livello del genoma (GWAS) sfruttano le variazioni rilevate attraverso il genoma, l’insieme completo dei geni di una persona e del DNA associato, al fine di conoscere meglio le malattie e i tratti ereditabili. Questi studi in genere identificano gruppi di centinaia di polimorfismi a singolo nucleotide, o varianti, che potrebbero causare una particolare malattia, ma gli studi stessi non sono in grado di identificare quali sono i responsabili. Questo perché la stragrande maggioranza delle varianti non si trova nei geni stessi, ma nel DNA intervenuto e GWAS non risolve necessariamente l’identificazione di quali geni siano influenzati dai polimorfismi associati alla malattia.
Il lupus eritematoso sistemico è un disturbo autoimmune senza cura nota che colpisce sia i bambini che gli adulti, con una maggiore prevalenza tra le minoranze razziali. Mentre diversi studi sul lupus si sono concentrati su ingenui linfociti T helper e altre cellule del sangue, questo studio è stato progettato per concentrarsi sulle cellule follicolari T helper che svolgono un ruolo più centrale nelle risposte immunitarie correlate al lupus. Invece di utilizzare un tipico approccio GWAS, i ricercatori hanno deciso di creare mappe tridimensionali che abbinano le varianti ai geni che probabilmente regolano. Il loro approccio ha usato le varianti come “indicazioni” per identificare potenziali potenziatori genici nei tessuti normali.
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“Prima di questo studio, nessuna mappa genomica strutturale tridimensionale era stata generata per questo tipo di cellula rilevante per il lupus”, ha affermato Andrew D. Wells, Ph.D., condirettore del Center for Spatial and Functional Genomics presso CHOP e co-senior autore dello studio insieme a Struan FA Grant, Ph.D. “Con il nostro approccio, riteniamo di essere in grado di identificare geni e percorsi che prima non avevano un ruolo noto nel lupus“.
Usando questo metodo, il team di studio ha identificato 393 varianti in prossimità dei geni in 3-D e quindi potenzialmente coinvolte nella loro regolazione. Circa il 90% di tali varianti sarebbe stato considerato distante dal loro gene, ma in realtà si trovava vicino nella corretta mappa tridimensionale creata dal team. I ricercatori sono stati in grado di individuare due chinasi, HIPK1 e MINK1, che in precedenza non avevano un ruolo noto nel lupus. Quando questi enzimi sono presi di mira nelle cellule T helper follicolaroi, i ricercatori hanno scoperto che inibiscono la produzione di interleuchina-21, una citochina coinvolta nella regolazione della produzione di anticorpi.
“Riteniamo che HIPK1 e MINK1 possano servire come preziosi obiettivi terapeutici per il lupus, una malattia che ha un disperato bisogno di nuove opzioni terapeutiche”, ha detto Wells. “Vogliamo anche prendere i metodi che abbiamo usato in questo studio e applicarli ad altre malattie autoimmuni pere individuare più variazioni causali che altrimenti sarebbero rimaste oscurate dal solo GWAS”.
Wells ha anche affermato che insideme al suo team spera di sviluppare modelli di topi transgenici HIPK1 per studiare la loro suscettibilità al lupus sperimentale, nonché il potenziale impatto di HIPK1 sull’immunità antivirale.
Fonte: Nature
