Adenocarcinoma polmonare-Immagine: riepilogo dei risultati e modello proposto. Credito: Science Advances.
L’adenocarcinoma polmonare è un tumore aggressivo comune e una delle principali cause di mortalità in tutto il mondo. In questo studio, i ricercatori segnalano un importante ruolo in vivo del numero di copie del DNA mitocondriale (mtDNA) durante la progressione dell’adenocarcinoma polmonare nel topo.
Il nuovo studio collaborativo del Karolinska Intitutet, pubblicato su Science Advances, dimostra che i livelli di DNA mitocondriale (mtDNA) influenzano direttamente la progressione dell’adenocarcinoma polmonare (LUAD) nei topi.
L’adenocarcinoma polmonare è un sottogruppo comune di cancro polmonare umano che contiene tipicamente alti livelli di mtDNA. Il collegamento tra alti livelli di mtDNA e progressione del tumore suggerisce che il mtDNA potrebbe fornire un nuovo bersaglio terapeutico e un biomarcatore per la stratificazione dei pazienti.
La funzione mitocondriale è stata implicata nel cancro per più di 100 anni. Negli ultimi decenni, è diventato chiaro che il metabolismo mitocondriale è riprogrammato per fornire i mattoni di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sostenere la loro crescita continua.
Un’ampia mole di letteratura mostra che i livelli di DNA mitocondriale variano nei diversi tipi di cancro, come esemplificato dagli alti livelli di mtDNA nell’adenocarcinoma polmonare. Tuttavia, pochi studi hanno affrontato sperimentalmente il ruolo dei livelli di mtDNA nella progressione del tumore.
LUAD è stato indotto dall’attivazione dell’espressione di un oncogene Kras mutato nei polmoni di topi con numero di copie di mtDNA normale o aumentato. Gli autori hanno scoperto che un numero di copie di mtDNA più elevato ha portato a un aumento del volume del tumore. L‘aumento generale del numero di copie di mtDNA non ha alterato l’infiltrazione delle cellule immunitarie nel polmone e la deplezione selettiva di mtDNA nelle cellule tumorali LUAD ha ridotto notevolmente la crescita del tumore.
“Nel complesso, questi risultati dimostrano che i livelli di mtDNA hanno un ruolo intrinseco nella progressione delle cellule tumorali del tumore LUAD“, afferma la Dott.ssa Mara Mennuni del Dipartimento di Biochimica e Biofisica Medica del Karolinska Institutet e prima autrice dello studio.
Gli elevati livelli di mtDNA probabilmente migliorano la funzione mitocondriale, offrendo un vantaggio funzionale durante la crescita delle cellule tumorali.
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“I risultati forniranno una base per lo sviluppo di nuove terapie contro il cancro mirate ai mitocondri e potrebbero anche essere utilizzati per stratificare i pazienti in base ai livelli di mtDNA tumorale come biomarcatore“, afferma il Prof. Nils-Göran Larsson, responsabile del gruppo di ricerca presso il Dipartimento di biochimica e biofisica medica del Karolinska Institutet.
Spiegano gli autori:
“Abbiamo scoperto che i tumori polmonari indotti dall’espressione di KRAS G12D hanno aumentato i livelli di mtDNA e migliorato la respirazione mitocondriale. Per valutare sperimentalmente un possibile ruolo causale nella progressione del tumore, abbiamo indotto il cancro polmonare in topi transgenici con un aumento generale del numero di copie di mtDNA e abbiamo scoperto che sviluppavano un carico tumorale maggiore, mentre la deplezione di mtDNA nelle cellule tumorali riduceva la crescita del tumore. Le popolazioni di cellule immunitarie nel polmone e i livelli di citochine nel plasma non erano influenzati dall’aumento dei livelli di mtDNA. Le analisi di grandi database sul cancro indicano che il numero di copie di mtDNA è importante anche nel cancro polmonare umano. Il nostro studio riporta quindi prove sperimentali di un ruolo causale intrinseco al tumore per mtDNA nella progressione del cancro polmonare, che potrebbe essere sfruttato per lo sviluppo di future terapie contro il cancro”.
“Il prossimo passo sarà esplorare i processi metabolici e i percorsi cellulari che collegano i livelli elevati di mtDNA e la funzione mitocondriale alla crescita accelerata del cancro ai polmoni“, afferma il Dott. Mennuni.
Fonte:Science
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