(Adenocarcinoma duttale pancreatico-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori del Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center hanno identificato un marcatore genetico che può portare a un trattamento più efficace e di precisione per l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC).
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Nature Cancer.
“L’adenocarcinoma duttale del pancreas è uno dei tumori più letali”, dice l’autore senior del documento Zhenkun Lou, Ph.D. Il Dottor Lou afferma che mentre gli inibitori della poli-ADP-ribosio-polimerasi (PARPi) sono ora un’opzione approvata dalla FDA per la terapia di mantenimento standard per i pazienti con PDAC metastatico che presentano mutazioni patogene della linea germinale BRCA1/2, solo circa il 10% dei pazienti PDAC sono portatori di mutazioni patogene dei geni di ricombinazione omologa (HR). “Questo lascia questa strategia di trattamento incoraggiante inaccessibile alla maggior parte dei pazienti”, aggiunge il Dottor Lou.
In questo studio, il Dr. Lou e i suoi colleghi hanno scoperto che la proteina METTL16 potrebbe essere un nuovo biomarcatore per il trattamento con PARPi e che i pazienti con questo tipo di cancro con un’elevata espressione di METTL16 possono trarre beneficio dal trattamento con PARPi.
“METTL16, appartiene a una famiglia di fattori che regolano la metilazione dell’RNA, la cui funzione nella riparazione del DNA non è chiara”, afferma il Dottor Lou. “Abbiamo scoperto che l’espressione di METTL16 era correlata al danno accumulato al DNA in un microarray PDAC”. E’memerso che METTL16 elevato può causare difetti di riparazione del DNA delle risorse umane, che possono portare a invecchiamento accelerato, malattie o aumento del rischio di cancro. “La nostra ricerca ha mostrato che METTL16 sopprime la riparazione del DNA attraverso l’interazione con una nucleasi chiave per la riparazione del DNA chiamata MRE11″.
Il Dr. Lou ei suoi colleghi hanno scoperto che METTL16 si legava inaspettatamente con MRE11 non attraverso l’interazione diretta tra proteine, ma attraverso l’RNA. “Poiché METTL16 è altamente espresso in un sottoinsieme di PDAC e inibisce l’HR, le cellule PDAC con un’elevata espressione di METTL16 hanno mostrato una maggiore sensibilità al PARPi sia nei modelli cellulari che in quelli murini, specialmente se combinati con gemcitabina”, afferma il Dott. Lou.
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Questi risultati possono rivelare collettivamente che oltre all’adenocarcinoma duttale pancreatico con mutazione BRCA1/2, PDAC senza mutazione BRCA1/2, ma con elevata espressione di METTL16, può anche essere un bersaglio per il trattamento con PARPi. “Inoltre, la strategia di trattamento della Gemcitabina combinata con PARPi potrebbe essere più vantaggiosa”, afferma il Dott. Lou. “Credo che il rilevamento dell’espressione METTL16 basato sull’immunochimica dei tumori possa eventualmente diventare una pratica clinica di routine per i pazienti prima di iniziare il trattamento”.
Il Dottor Lou riferisce che il suo team ha scoperto inaspettatamente che METTL16 funziona nella riparazione del DNA indipendentemente dal suo ruolo nella modifica dell’RNA m6A. “Prima del nostro studio, tutti i documenti relativi a METTL16 hanno mostrato il suo ruolo nell’attività cellulare a seconda dell’attività della metiltransferasi dell’RNA m6A. In secondo luogo, abbiamo rivelato in modo sorprendente un ruolo inibitorio delle proteine leganti l’RNA e l’RNA nella riparazione del DNA”.
Il Dr Lou afferma che la funzione dell’RNA sulla promozione della riparazione del DNA è stata studiata in diversi studi. In questo studio il suo team ha dimostrato che l‘RNA media la formazione di un complesso inibitorio (complesso METTL16-RNA-MRE11) nella regolazione della riparazione del DNA, il che suggerisce che l’RNA potrebbe anche essere un regolatore negativo della riparazione del DNA.
