Ammoniaca-Credito: Unsplash/CC0 Public Domain
Livelli elevati di ammoniaca uccidono le cellule del fegato danneggiando i mitocondri che alimentano le cellule. Ma questo può essere prevenuto usando un farmaco esistente che sta per iniziare le sperimentazioni cliniche, secondo quanto scoperto da un nuovo studio sui topi condotto da ricercatori dell’UCL.
Lo studio, pubblicato su Science Advances, è il primo a osservare che l’accumulo di ammoniaca (iperammoniemia) può danneggiare le cellule epatiche e il primo a descrivere come questo danno si verifica nei modelli murini clinicamente rilevanti per gli esseri umani.
È noto che l’iperammoniemia provoca disfunzioni cerebrali nei soggetti affetti da malattie epatiche, ma la mancanza di trattamenti efficaci per questa patologia fa sì che la prognosi per i pazienti sia spesso infausta.
Il professor Rajiv Jalan, autore senior dello studio dell’UCL Institute for Liver & Digestive Health, ha affermato: “L’ammoniaca è una tossina che di solito viene eliminata dal corpo tramite il ciclo dell’urea, che avviene nel fegato. Sappiamo che i pazienti affetti da malattie epatiche accumulano ammoniaca e che questo può causare problemi, anche al cervello. Ma fino ad ora non avevamo capito esattamente come ciò accadesse.
“In questo studio abbiamo dimostrato che l’ammoniaca uccide le cellule del fegato danneggiando i mitocondri, che, oltre al loro ruolo nell’eliminazione dell’ammoniaca dal corpo, agiscono anche come centrali elettriche delle cellule. È un circolo vizioso in cui più i mitocondri vengono danneggiati, più ammoniaca si accumula, il che si trasforma in una valanga fino alla completa disgregazione del sistema“.
Dei 100 milioni di persone nel mondo affette da cirrosi (cicatrizzazione del fegato), circa tre milioni vengono ricoverate in ospedale per un episodio di confusione o coma associato a livelli elevati di ammoniaca nel sangue e nei tessuti cerebrali; si prevede che il 10-15% di queste morirà entro tre mesi dall’episodio.
Una notizia promettente per questi pazienti è che la ricerca ha dimostrato che un farmaco esistente, denominato YAQ-005 (precedentemente noto come TAK-242), può arrestare il danno ai mitocondri nelle cellule epatiche, consentendo loro di svolgere il loro compito di convertire l’ammoniaca in urea, in modo che possa essere escreta sotto forma di urina (un processo chiamato ciclo dell’urea).
YAQ-005, brevettato da UCL Business (UCLB), la società di commercializzazione di UCL e concesso in licenza alla società spin-off di UCL Yaqrit, è attualmente in una sperimentazione clinica di fase II per l’insufficienza epatica acuta su cronica, una condizione correlata alla cirrosi.
Gli autori ritengono che il farmaco possa essere efficace anche per i bambini affetti da disturbi del ciclo dell’urea e altre malattie genetiche che provocano un aumento dei livelli di ammoniaca attraverso la disfunzione mitocondriale (mitocondriopatie epatiche).
Nello studio, i ricercatori hanno osservato che in due modelli di topi, livelli elevati di ammoniaca hanno causato un aumento di due proteine, chiamate RIPK1 e RIPK3, che provoca danni mitocondriali e una pericolosa forma di morte cellulare che danneggia non solo il fegato, ma anche altri organi, tra cui il sistema immunitario.
È stata riscontrata anche un’attività aumentata nel percorso di segnalazione TLR4, che allerta il sistema immunitario quando vengono rilevati agenti patogeni ed è noto per indurre la produzione di proteine RIPK1.
L’aumento di RIPK1 e RIPK3 ha corrisposto a un aumento della cicatrizzazione del fegato e della morte delle cellule epatiche, dimostrando per la prima volta che l’ammoniaca causa direttamente danni al fegato.
Il team ha poi somministrato due farmaci, RIPA-56 per bloccare il percorso RIPK1 e YAQ-005 per prevenire l’attivazione del percorso TLR4, il che ha portato a una significativa riduzione del danno epatico e della morte cellulare nei topi.
La Dott. ssa Annarein Kerbert, prima autrice dello studio dell’UCL Institute for Liver & Digestive Health e del Leiden University Medical Centre, ha affermato: “Attualmente non esistono farmaci mirati per prevenire la progressione della malattia epatica cronica. In questo studio, abbiamo dimostrato il potenziale del farmaco YAQ-005 nel proteggere il fegato dagli effetti tossici dell’iperammoniemia. Riteniamo pertanto che questa potrebbe essere una potenziale nuova terapia per la progressione della malattia nella cirrosi. Il nostro obiettivo è di indagare ulteriormente in studi clinici di prova di concetto”.
A metà del 2025 dovrebbe iniziare la sperimentazione clinica di fase II per YAQ-005 su pazienti affetti da insufficienza epatica, che fornirà la prima prova concettuale di questo trattamento su pazienti umani.
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Troels Jordansen, CEO di Yaqrit, ha aggiunto: “Non vediamo l’ora di portare avanti questo farmaco innovativo, concesso in licenza da UCL, nelle sperimentazioni di fase II nell’insufficienza epatica acuta su cronica. Questa è una condizione complicata e pericolosa per la vita e c’è un urgente bisogno di nuovi approcci”.
Fonte: Science Advances