Gli scienziati del Laboratorio europeo di biologia molecolare (EMBL) di Heidelberg e Università di Ratisbona, in Germania, e l’Università di Lisbona, in Portogallo, hanno scoperto un potenziale promettente farmaco per la fibrosi cistica. Il loro lavoro, pubblicato online oggi sulla rivista Cell, scopre anche un grande insieme di geni precedentemente non legati alla malattia, dimostrando come una nuova tecnica di screening può aiutare a identificare nuovi bersagli farmacologici.
La fibrosi cistica è una malattia ereditaria causata da mutazioni in un singolo gene chiamato CFTR. Queste mutazioni causano problemi a vari organi, in particolare ai polmoni che secernono muco particolarmente denso. Questo porta a infezioni polmonari letali ricorrenti, che rendono la respirazione sempre più difficile per i pazienti affetti dalla condizione.
La malattia interessare 1 ogni 2500-6000 nati in Europa.
Nei pazienti con fibrosi cistica, le mutazioni di CFTR causano difficoltà allo svolgimento di normali attività. Tra le altre cose, questo significa che CFTR perde la capacità di controllare una proteina chiamata il canale epiteliale del sodio (ENaC).Esentati dal controllo di CFTR, l’ENAC diventa iperattivo, le cellule dei polmoni assorbono troppo sodio e – come l’acqua viene sequestrata dal sodio, il muco nelle vie respiratorie diventa più spesso e il rivestimento dei polmoni diventa disidratato.L’unico farmaco attualmente disponibile che contrasta direttamente una mutazione della fibrosi cistica correlata funziona solo sul tre per cento dei pazienti che hanno una mutazione specifica rispetto a quasi 2.000 mutazioni del gene CFTR che gli scienziati hanno trovato finora.
Per combattere la fibrosi cistica, è necessario trovare una terapia che agisce sull’ ENaC, invece di cercare di correggere quella moltitudine di mutazioni CFTR. Questa potrebbe sembrare una buona opzione, purtroppo, i farmaci che inibiscono l’Enac, per lo più sono sviluppati per trattare l’ipertensione, non si trasferiscono bene alla fibrosi cistica, in cui i loro effetti non durano a lungo. Per queste ragioni, gli scienziati dell’ EMBL, Regensburg University e dell’Università di Lisbona,stanno cercando di trovare soluzioni alternative.
“Nel nostro studio abbiamo tentato di imitare un trattamento farmacologico”, spiega Rainer Pepperkok, il cui team presso l’EMBL ha sviluppato la tecnica, “per abbattere un gene e vedere se ENaC viene inibito.”
Gli scienziati hanno messo a tacere sistematicamente una lista di circa 7000 geni, utilizzando una combinazione di genetica e microscopia automatizzata e hanno analizzato come questo colpisce ENaC. Hanno trovato più di 700 geni che, se inibiti, hanno ridotto l’attività dell’ENAC, tra cui un certo numero di geni che nessuno, prima, sapeva che erano coinvolti nel processo. Tra i risultati, il migliore è stato ottenuto da un gene chiamato DGKi. Quando hanno provato sostanze che inibiscono DGKi nelle cellule polmonari di pazienti con fibrosi cistica, gli scienziati hanno scoperto che si trattava di un bersaglio farmacologico molto promettente.
“L’ inibizione di DGKi sembra invertire gli effetti della fibrosi cistica, ma non blocca completamente l’attività dell’ENAC,” dice Margarida Amaral presso l’Università di Lisbona, “anzi, DGKi inibizione, riduce l’attività dell’ENaC in modo sufficiente per consentire alle cellule di tornare alla normalità, senza causare altri problemi, come edema polmonare. ”
Questi risultati promettenti hanno già sollevato l’interesse dell’industria farmaceutica e hanno portato i ricercatori al brevetto di DGKi inibizione come obiettivo del farmaco. Ora occorre esplorare ulteriormente per la ricerca di molecole che inibiscono fortemente DGKi, senza causare effetti collaterali.
“I nostri risultati sono incoraggianti, ma è ancora presto”, dice Karl Kunzelmann dalla Regensburg University.”Abbiamo bisogno di essere sicuri che questi farmaci che inibiscono fortemente DGKi, non causano altri problemi nel resto del corpo.”
La ricerca di geni che regolano ENaC è stata intrapresa nell’ambito del progetto TargetScreen2 finanziato dall’UE.
Fonte Cella , 2013; 154 (6): 1390 DOI: 10.1016/j.cell.2013.08.045
 di Heidelberg e Università di Ratisbona, in Germania, e l'Università di Lisbona, in Portogallo, hanno scoperto un potenziale promettente farmaco per la fibrosi cistica.){kind=link}