Deficit neurologici osservati nella sindrome di Down sono stati collegati per la prima volta a difetti di crescita e di auto-rinnovamento delle cellule staminali.
Michael Clarke ei suoi colleghi sono stati i primi a scoprire che la sindrome di Down può essere legata alla regolazione difettosa delle cellule staminali.
Difficoltà di apprendimento e disabilità fisiche che colpiscono le persone con sindrome di Down possono essere causate almeno in parte, dalla difettosa regolazione delle cellule staminali in tutto il corpo, secondo i ricercatori della Stanford University School of Medicine. I difetti di crescita delle cellule staminali e di auto-rinnovamento osservati dai ricercatori, possono essere mitigati riducendo l’espressione di un solo gene sul cromosoma 21.
La scoperta collega per la prima volta la sindrome di Down alle cellule staminali e risolve alcuni misteri di lunga data, circa il disordine. Anche se è improbabile che il gene chiamato Usp16, sia l’unico a contribuire alla malattia, la scoperta solleva la possibilità di una eventuale terapia basata sulla riduzione della sua espressione.
“Sembra che ci siano difetti di cellule staminali in tutti i tessuti che abbiamo testato, compreso il cervello,” ha spiegato Michael Clarke, della Stanford Karel H. e Avice N. Beekhuis professore in Biologia del Cancro. I ricercatori hanno condotto i loro studi sia sui topi che sulle cellule umane.
“Crediamo Usp16 sovraespressione è un importante contributo per i deficit neurologici osservati nella sindrome di Down”.
Clarke è l’autore senior della ricerca, pubblicata l’ 11 settembre sulla rivista Natura, mentre Maddalena Adorno, post dottorando è l’autore principale.
“Concettualmente, questo studio suggerisce che le strategie a base di farmaci per rallentare il tasso di utilizzo delle cellule staminali potrebbero avere effetti profondi sulla funzione cognitiva, l’invecchiamento e il rischio per la malattia di Alzheimer nelle persone con sindrome di Down”, ha spiegato il co-autore Craig Garner che è il co-direttore del Centro di Stanford per la Ricerca e trattamento della sindrome di Down e professore di psichiatria e scienze comportamentali.
La sindrome di Down, che è causata da una copia extra del cromosoma 21, colpisce circa 6 milioni di persone in tutto il mondo. Essa provoca problemi sia fisici che cognitivi. Mentre molti dei problemi fisici, come la vulnerabilità ai problemi di cuore, possono ora essere trattati, non esistono trattamenti per la funzione cognitiva di questi pazienti.
I risultati del nuovo studio suggeriscono risposte ai tanti misteri di lunga data circa la condizione e spiegano anche il motivo per cui le persone con sindrome di Down sembrano invecchiare più rapidamente e presentano la malattia di Alzheimer precoce.
“Questo studio è il primo a fornire una possibile spiegazione per queste tendenze”, ha detto Garner. Il fatto che le persone con sindrome di Down hanno tre copie del cromosoma 21 ed il gene Usp16 accelera la velocità con cui vengono utilizzate le cellule staminali durante lo sviluppo iniziale, ostacola la rigenerazione dei tessuti in adulti con sindrome di Down. Come risultato , il loro cervello invecchia più velocemente e sono suscettibili di insorgenza precoce di malattie neurodegenerative “.
I ricercatori non hanno limitato i loro studi ai topi di laboratorio.Hanno anche studiato l’effetto di Usp16 sovraespressione in cellule umane. Adorno e colleghi hanno scoperto che la presenza eccessiva di Usp16 ha causato una crescita più lenta delle nuove cellule della pelle. Inoltre, le cellule progenitrici neurali (quelle responsabili di auto-rinnovano cellulare e responsabili dello sviluppo e manutenzione di molti dei tipi di cellule del cervello) erano meno in grado di formare le cellule chiamate neurosfere. Al contrario, la riduzione Usp16 espressione in cellule progenitrici della pelle e dei nervi nelle persone con sindrome di Down, ha permesso alle cellule, che normalmente proliferavano lentamente, di assumere modelli di crescita normali.
“Questo gene è chiaramente responsabile della regolazione dei processi che sono centrali per l’invecchiamento nei topi e negli esseri umani”, ha detto Clarke, “e le cellule staminali sono gravemente compromesse. Ridurre Usp16 espressione dà un salvataggio univoco a livello di cellule staminali. La ricerca mette in luce come le cellule staminali sono critiche per il nostro benessere. ”
Capire come le cellule staminali normali si rigenerano potrebbe contribuire a riparare i danni da malattie a tessuto e organi e la comprensione di come le cellule staminali del cancro si mantengono, potrebbe contribuire a spiegare perché sono particolarmente resistenti alla chemioterapia o radioterapia – spesso con conseguente ricaduta di un paziente, dopo apparente successo di trattamento.
Usp16 sembra giocare un ruolo fondamentale in un percorso di auto-rinnovamento precedentemente identificato da Clarke e colleghi.
Ma Adorno e Clarke che non stavano indagando sulla sindrome di down, ben presto si sono resi conto che Usp16 ha un’altra interessante proprietà: negli esseri umani, si trova sul cromosoma 21.
Si sono rivolti a Garner e Cheshier per valutare un possibile collegamento con la sindrome di Down. Garner ha fornito due ceppi di topi comunemente utilizzati per studiare la condizione. Uno, Ts65Dn, ha tre copie di 132 geni presenti sul cromosoma umano 21 – tra cui Usp16. Il secondo, Ts1Cje, ha tre copie di 79 geni del cromosoma, ma solo due copie di Usp16. Anche se entrambi i topi non hanno mostrato alcuni sintomi del disturbo, Ts65Dn imitava più da vicino la struttura cranio-facciale e di apprendimento e disabilità di memoria osservata negli esseri umani affetti.
I colleghi del laboratorio Cheshier hanno scoperto che le cellule staminali neurali da topi Ts65Dn più-colpite erano meno in grado di auto-rinnovarsi e di crescere normalmente . Ridurre l’espressione di Usp16 nelle cellule dei topi Ts65Dn a livelli più normali, ha in gran parte corretto questi difetti funzionali.
“Abbiamo dimostrato che le cellule staminali nervose del sistema centrale nei topi con sindrome di Down erano difettose nella loro capacità di auto-rinnovarsi -. Il processo con cui le cellule staminali si rigenerano viene bloccato dalla sovraespressione di Usp16. Inibire la sovraespressione Usp16 in queste cellule ha ripristinato questa capacità”, ha detto Cheshier. “Speriamo in futuro che la correzione Usp16 possa portare a terapie che migliorano i difetti del sistema nervoso centrale osservati nei pazienti con sindrome di Down”.
Infine, i ricercatori hanno creato un nuovo ceppo Ts65Dn- topo derivato in cui una delle tre copie di Usp16 era mutata.Questo ha normalizzato il livello di espressione di quel gene.Cellule progenitrici nervose di questi topi sono state altrettanto capaci di formare neurosfere come le cellule normali. I ricercatori stanno continuando i loro studi su questi topi.
“Siamo molto interessati ad apprendere come altri geni in questa regione cromosomica possono influenzare il rinnovamento delle cellule staminali”, ha detto Clarke.“Vogliamo anche capire quanto siamo in grado di salvare il difetto neurologico normalizzando l’espressione di Usp16 in questo modello di mouse e come tutto questo si confronta con quello che succede negli esseri umani.”.
Fonte Nature , 2013 DOI:10.1038/nature12530
