Un team di ricercatori della UC Davis di San Diego e altre istituzioni, ha identificato un meccanismo chiave dietro al cancro alla prostata aggressivo. Pubblicato il 14 agosto in Nature, lo studio dimostra che due RNA lunghi non codificanti (PRNCR1 e PCGEM1) attivano i recettori degli androgeni, aggirando la terapia di deprivazione androgenica. Nel loro stato attivo, questi recettori attivano i geni che stimolano la crescita del tumore e le metastasi, rendendoli altamente resistenti al trattamento. Lo studio mostra come il cancro alla prostata può prosperare anche se privo di ormoni e offre un allettante bersaglio per nuove terapie.
“La terapia di deprivazione androgenica viene spesso utilizzata nel trattamento del cancro alla prostata” ha spiegato Christopher Evans, professore e presidente del Dipartimento di Urologia presso la UC Davis School of Medicine. “Ora abbiamo scoperto che lunghi RNA non codificanti sono responsabili dell’attivazione dei recettori degli androgeni. Quando li abbiamo eliminati, la crescita del cancro è diminuita sia nelle linee cellulari che in tumori negli animali.”
Guidato da Michael Geoff Rosenfeld, professore presso l’Howard Hughes Medical Institute della UC a San Diego,il team ha dimostrato come i tumori androgeno-dipendenti diventano androgeno-indipendente (chiamata anche castrazione-resistente).
Nello studio sono stati utilizzati come meccanismi di partenza, RNA non codificanti lunghi, una classe di materiale genetico che regola l’espressione genica, ma non codifica per proteine.Utilizzando campioni di pazienti della UC Davis, il gruppo ha stabilito che sia PRNCR1 e PCGEM1 sono altamente espressi in tumori della prostata aggressivi. Questi RNA si legano ai recettori degli androgeni e li attivano in mancanza di testosterone, agendo su ben 617 geni.
Ulteriori indagini hanno stabilito che uno di questi lunghi RNA non codificanti agiscono su recettori degli androgeni con un meccanismo di commutazione alternativo, come una macchina con una seconda accensione. Questo è estremamente importante perché molti trattamenti di cancro alla prostata agiscono bloccando una parte del recettore degli androgeni chiamato il C-terminale. Tuttavia, PCGEM1 attiva un’altra parte del recettore, chiamato l’N-terminale, che accende anche i geni – con pessimi risultati del trattamento.
“Il recettore degli androgeni è unico, se elimini il C-terminale, la parte rimanente ha ancora la capacità di trascrivere i geni”, ha spiegato Evans.
Inoltre, circa il 25 per cento di questi tumori che non hanno C-terminale, presentano una versione mutata del recettore degli androgeni. Questi recettori sono bloccati in posizione “on” e determinano l’attivazione di geni associati con l’aggressività del tumore.
Indipendentemente dallo stato del recettore, PRNCR1 e PCGEM1 sono fondamentali per la crescita del cancro alla prostata. L’eliminazione di questi RNA ha un profondo impatto sulla espressione genica, sia in linee cellulari che in modelli animali. Il team ha utilizzato il materiale genetico complementare, per eliminare gli RNA e osservare come i tumori e le cellule hanno risposto. In ogni caso, vi era un rapporto diretto tra l’attività, l’espressione genica RNA e la crescita del cancro.
“Questi lunghi RNA non codificanti sono una componente necessaria per la crescita di tumori castrazione-resistente ” ha detto Evans. “Ora abbiamo la prova preclinica di principio che se eliminiamo PRNCR1 e PCGEM1 possiamo diminuire la crescita del cancro.”
Il prossimo passo del gruppo di ricerca è lo sviluppo di trattamenti che si rivolgono specificamente a questi lunghi RNA non codificanti. Questo percorso è già iniziato.
“La maggior parte dei trattamenti per il cancro alla prostata castrazione-resistente sono volti ad aumentare la sopravvivenza del paziente di due o tre anni “, ha spiegato o Evans. “Raramente questi pazienti possono essere curati definitivamente. Il tumore continuerà ad evolversi con meccanismi di resistenza. Ma ora che abbiamo informazioni aggiuntive su ciò che attiva questi recettori indispensabili alla crescita del cancro alla prostata, possiamo iniziare a sviluppare nuovi tipi di terapie per combatterlo.”
Fonte Estratto 16 agosto, 2013, da http://www.sciencedaily.com / releases/2013/08/130814132231.htm
