Un nuovo studio, riportato sulla copertina di Nature questa settimana, descrive come ricercatori statunitensi hanno per la prima volta incrinato la struttura chimica del capside o guscio proteico del virus dell’immunodeficienza umana (HIV). La svolta, che probabilmente apre la strada a nuovi e potenti farmaci contro il virus che causa l’AIDS, è stata resa possibile con l’aiuto di un nuovo supercomputer “petascale”.
Gli scienziati hanno cercato da tempo di rompere la struttura chimica precisa dalla forma cono- capside dell’ involucro proteico che protegge il materiale genetico del virus HIV. Il capside è la chiave per la virulenza del virus HIV ed è diventato un bersaglio attraente per sviluppo di nuovi farmaci antiretrovirali. Come autore senior di questo nuovo studio, Peijun Zhang, professore associato di biologia strutturale presso l’Università di Pittsburgh School of Medicine , dice in una dichiarazione: “Il capside è di fondamentale importanza per la replicazione di HIV. Conoscere la sua struttura in dettaglio ci potrebbe portare a nuovi farmaci che possono trattare o prevenire l’infezione. Questo approccio ha il potenziale per essere una potente alternativa alle nostre attuali terapie contro HIV, che funzionano prendendo di mira alcuni enzimi. Tuttavia, la resistenza ai farmaci è una sfida enorme a causa dell’ alto tasso di mutazione del virus”.
Studi precedenti hanno descritto i tentativi di sgretolare la struttura del capside. Per provare e vedere in dettaglio a livello atomico il guscio, fatto di oltre 1.300 proteine identiche, i ricercatori hanno utilizzato una serie di strumenti di laboratorio sofisticati, come la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare , la cristallografia a raggi X, la crio-microscopia elettronica e Cryo-EM tomografia. Ma solo quando hanno aggiunto la potenza di elaborazione del nuovo petascala Blue Waters supercomputer (in informatica , petascale si riferisce a un sistema di computer in grado di raggiungere prestazioni in eccesso di un petaflop , ossia un quadrilione virgola mobile operazioni al secondo) presso il National Center for Supercomputing Applications della University of Illinois, alla già impressionante serie di strumenti, Zhang e colleghi sono stati in grado di scandagliare la struttura chimica dell’intero capside.
Studi precedenti avevano trovato che il capside dell’HIV contiene una serie di proteine identiche. I ricercatori già sapevano che queste proteine sono disposte come pentagoni ed esagoni e hanno avuto la sensazione che i pentagoni formavano le curve strette rotonde del capside a forma di cono e che si potevano vedere al microscopio elettronico. Ma esattamente quante di queste proteine formavano il capside, o come i pentagoni ed esagoni si incastravano, rimaneva un mistero. Zhang e il team di biologia strutturale a Pittsburgh hanno scoperto che quando esposti ad alte concentrazioni di sale , i mattoni delle proteine si assemblano in tubi fatti solo di esagoni. Da ulteriori esperimenti hanno scoperto che alcune regioni delle proteine interagiscono tra loro in un modo che è “fondamentale per l’assemblaggio del capside, la stabilità e per l’infettività virale”.
Sono poi riusciti ad avere un’idea approssimativa della forma complessiva del capside prendendo tomografi crio-elettroni di esso, “affettati” in sezioni. Da questi risultati e simulazioni di come hexamers e pentameri potevano interagire, Schulten e Perilla hanno effettuato una serie di simulazioni al computer su larga scala. Con queste tecniche, hanno scoperto che il guscio proteico di HIV comprende 216 esagoni e 12 pentagoni disposti nel modo in cui i dati sperimentali hanno suggerito. Le proteine negli esagoni e pentagoni erano identiche, ma negli angoli attraverso i quale si aggiungevano ad altre, erano diversi. Schulten dice che questo è ciò che li resi perplessi: un proteina dovrebbe essere intrinsecamente flessibile per formare una struttura così variegata. Avendo strutture come pentagoni ed esagoni, il capside può formare una struttura chiusa, spiegano i ricercatori che descrivono la proprietà dei pentagoni di formare “indotta curvatura della superficie acuta”.
Schulten spiega che conoscere di più sulla struttura dettagliata del capside dell’HIV, aiuterà i ricercatori a capire come funziona e questo aiuterà a sviluppare farmaci che possono interrompere tali funzioni. Egli spiega come il capside dell’HIV deve assolvere due funzioni opposte: deve rimanere intatto per proteggere il suo materiale genetico, ma deve anche essere in grado di rilasciarlo in maniera tempestiva, una volta all’interno della cellula ospite per potersi replicare. “Ciò deve succedere davvero con un buon tempismo : – troppo velocemente non va bene, ma nemmeno troppo lentamente. E questo è il momento chiave del sistema “, spiega Schulten. ” I tempi dell’ apertura del capside sono essenziali per il grado di virulenza del virus . Ed è qui che possiamo forse meglio interferire con l’infezione da HIV “, ha concluso il ricercatore.
Fonte: Nature 497, 643-646, pubblicato online a maggio 2013; DOI: 10.1038/nature12162; Link astratta .
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