Il 12 marzo 2025 è stato pubblicato un nuovo articolo di ricerca su Aging (Aging-US) Volume 17, Numero 3, dal titolo “L’entropia di metilazione del DNA è un biomarcatore dell’invecchiamento”.
I ricercatori Jonathan Chan, Liudmilla Rubbi e Matteo Pellegrini dell’Università della California di Los Angeles hanno condotto uno studio che ha scoperto un nuovo modo per misurare i cambiamenti nel DNA che può aiutare a predire l’età di una persona. Questo metodo si concentra sulla casualità di alcune etichette chimiche sul DNA nel tempo. Il team ha confrontato questa nuova misurazione, chiamata entropia di metilazione, con i metodi esistenti e ha scoperto che ha funzionato altrettanto bene, se non addirittura meglio. Questi risultati supportano l’idea che i cambiamenti nelle nostre informazioni epigenetiche siano strettamente legati all’invecchiamento e potrebbero offrire nuovi strumenti per studiare le malattie legate all’età.
Le cellule somatiche del corpo umano condividono lo stesso genoma, ma devono differenziarsi in diversi tipi cellulari per svolgere la vasta gamma di compiti necessari al sostentamento della vita. Ciò è reso possibile dalle modifiche epigenetiche, che includono cambiamenti covalenti al DNA che influenzano l’espressione genica in tutti i tipi cellulari. La modifica epigenetica più ampiamente studiata consiste nella metilazione della citosina. Le DNA metiltransferasi catalizzano la conversione delle citosine in 5-metilcitosine (5mC), che si verifica preferibilmente nei dinucleotidi CpG. Le isole CpG sono regioni del DNA ricche di dinucleotidi CpG (citosina seguita da guanina). Sono coinvolte nella regolazione dell’espressione genica attraverso la metilazione del DNA, una modificazione epigenetica che può silenziare o attivare l’espressione di un gene. La metilazione delle isole CpG (regioni con elevate densità di siti CpG) nelle sequenze regolatrici può portare alla soppressione dell’espressione genica.
Studi precedenti hanno dimostrato che la metilazione del DNA è coinvolta nell’inattivazione del cromosoma X e nella regolazione dell’espressione genica imprintata . Un crescente numero di prove indica anche una relazione tra la metilazione del DNA e l’invecchiamento.
Lo studio si è concentrato sulla metilazione del DNA, un processo in cui delle etichette chimiche vengono aggiunte al DNA e aiutano a controllare quali geni vengono attivati o disattivati. Tradizionalmente, gli scienziati hanno misurato i livelli medi di metilazione per stimare l’età biologica utilizzando “orologi epigenetici”. Questo studio, tuttavia, adotta un approccio diverso. I ricercatori hanno utilizzato tamponi buccali (cellule prelevate dall’interno della guancia) di 100 individui di età compresa tra 7 e 84 anni e hanno applicato tecniche di sequenziamento mirato con bisolfito per misurare l’entropia di metilazione in 3.000 regioni del genoma.
Spiegano gli autori:
“La metilazione di molte isole CpG è correlata positivamente con l’invecchiamento, mentre altri loci non presenti nelle isole CpG sono negativamente correlati con l’età. È stato anche scoperto che molti promotori del dominio della cromatina bivalente nel sangue diventano ipermetilati con l’età. Questi loci sono associati a geni dello sviluppo che sono comunemente ipermetilati nei tumori, indicando un collegamento meccanicistico tra ipermetilazione aberrante, cancro e invecchiamento. Questi cambiamenti nella metilazione del DNA correlati all’età sono stati ampiamente studiati e sono indicati come deriva epigenetica. Questo fenomeno ha portato i ricercatori a costruire orologi epigenetici con l’obiettivo di predire l’età di un organismo dal suo profilo di metilazione”.
L’entropia, in questo contesto, riflette quanto siano disordinati o vari gli schemi di metilazione in determinati siti del DNA. I ricercatori hanno scoperto che, con l’invecchiamento, l’entropia di metilazione in molte sedi cambia in modo riproducibile. A volte aumenta, riflettendo schemi più casuali, a volte diminuisce, mostrando maggiore uniformità. Questi cambiamenti non sono sempre legati al livello di metilazione in atto, il che suggerisce che l’entropia fornisce nuove informazioni che vanno oltre quelle che i metodi tradizionali possono offrire.
Per testare l’efficacia di questa nuova metrica nel predire l’età, il team ha utilizzato modelli statistici e di apprendimento automatico. Hanno scoperto che l’entropia di metilazione prevedeva l’età con la stessa accuratezza dei metodi tradizionali e che i risultati migliori si ottenevano combinando l’entropia con altre misurazioni come la metilazione media e un metodo chiamato CHALM. Questi modelli combinati sono stati in grado di stimare l’età con un errore medio di soli cinque anni.
“[…] l’entropia di metilazione del DNA misura le diverse proprietà di un locus rispetto alla metilazione media e al CHALM, e che i loci possono diventare più o meno disordinati con l’età, indipendentemente dal fatto che la metilazione aumenti o diminuisca con l’età”.
Questa ricerca supporta la teoria, sempre più diffusa, secondo cui l’invecchiamento è in parte causato da una graduale perdita di informazioni epigenetiche, ovvero le “istruzioni” biologiche che contribuiscono al corretto funzionamento delle nostre cellule. Questa intuizione si collega anche a studi recenti che suggeriscono come il ripristino di queste informazioni perdute potrebbe invertire alcuni segni dell’invecchiamento. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per studiare l’entropia di metilazione in altri tessuti, questo lavoro indica un metodo più preciso ed efficace per misurare l’invecchiamento biologico, che potrebbe influenzare il futuro dei trattamenti e delle terapie correlati all’invecchiamento.