Asma-Immagine credit public domain.
Per milioni di persone in tutto il mondo, l’asma è più di un semplice problema respiratorio: è una condizione cronica e spesso debilitante causata dalla risposta esagerata del sistema immunitario a particelle innocue sospese nell’aria.
I trattamenti tradizionali, come gli steroidi inalatori e i broncodilatatori, aiutano a gestire i sintomi, ma non riescono ad affrontare la causa sottostante: l’attacco mal indirizzato del sistema immunitario agli allergeni respiratori.
Ma cosa succederebbe se potessimo riprogrammare il sistema immunitario affinché tollerasse questi allergeni anziché reagire con l’infiammazione?
Un team di ricercatori guidato da Jeffrey Hubbell, vicePresidente di Scienze della vita e Ingegneria presso la New York University e Professore di ingegneria chimica e biomolecolare presso la NYU Tandon, di biologia e chimica presso la Facoltà di Arti e Scienze della NYU e di biochimica e farmacologia molecolare presso la NYU Langone Health, insieme ai ricercatori della UChicago Pritzker School of Molecular Engineering, ha sviluppato una nuova terapia che fa proprio questo, avvalendosi di un alleato inaspettato: il fegato.
Un nuovo approccio a un vecchio problema
Al centro dell’asma c’è una risposta immunitaria disfunzionale. Negli individui allergici, l’esposizione ad allergeni comuni come acari della polvere, polline o peli di animali domestici innesca una sovrapproduzione di segnali infiammatori, che porta alla costrizione delle vie aeree e a un’eccessiva produzione di muco.
Gli attuali trattamenti immunoterapici tentano di rieducare il sistema immunitario esponendolo ripetutamente a piccole dosi dell’allergene per mesi o addirittura anni. Tuttavia, questo approccio è lento, ha risultati variabili e comporta il rischio di scatenare gravi reazioni allergiche.
Nel loro nuovo studio, pubblicato su Science Translational Medicine, Hubbell e i suoi colleghi della UChicago Pritzker School of Molecular Engineering, tra cui l’autore principale Jorge Emiliano Gómez Medellín, hanno introdotto una nuova forma di immunoterapia specifica per gli allergeni, chiamata immunoterapia mirata al fegato (LIT). A differenza delle tradizionali iniezioni antiallergiche o delle compresse sublinguali, la LIT sfrutta la capacità naturale del fegato di promuovere la tolleranza immunitaria.
“Il fegato è noto da tempo come un organo unico, in grado di sopprimere le risposte immunitarie ad antigeni innocui provenienti da cibo e particelle trasportate dal sangue“, afferma Hubbell, autore principale dello studio. “Ci siamo chiesti: potremmo sfruttare questo meccanismo di tolleranza naturale per inibire le reazioni allergiche?”.
Progettare un vaccino antiallergico più intelligente
Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori hanno modificato chimicamente gli allergeni legando sinteticamente alla loro superficie, molecole di zucchero chiamate mannosio. Questo processo, noto come mannosilazione sintetica, permette agli allergeni di bypassare i normali segnali d’allarme del sistema immunitario e di essere invece trasportati direttamente al fegato. Lì, cellule immunitarie specializzate riprogrammano la risposta da infiammazione a tolleranza.
Negli studi preclinici, i topi trattati con LIT hanno sviluppato una robusta popolazione di linfociti T regolatori, cellule immunitarie che agiscono da “pacifisti”, istruendo l’organismo a ignorare gli allergeni anziché attaccarli. Sorprendentemente, solo due dosi della terapia hanno fornito una protezione di un anno contro i sintomi dell’asma allergica.
“La velocità e la durata di questo trattamento sono senza precedenti“, afferma Hubbell. “L’immunoterapia allergica tradizionale può richiedere anni per avere effetto. Con la LIT, stiamo assistendo a una tolleranza immunitaria duratura dopo soli due interventi“.
Uno dei maggiori rischi degli attuali trattamenti per le allergie è il rischio di gravi reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi potenzialmente letale. Questo accade quando il sistema immunitario scambia l’allergene introdotto per una minaccia e attiva una difesa aggressiva.
Per verificare se la LIT potesse evitare questo problema, i ricercatori hanno somministrato i loro allergeni ingegnerizzati a topi sensibilizzati, essenzialmente un modello per pazienti con allergie gravi. A differenza degli allergeni non modificati, che innescavano pericolose risposte immunitarie, gli allergeni mannosilati non provocavano alcun sintomo allergico. Al contrario, venivano elaborati silenziosamente dal fegato, portando a una significativa riduzione dell’infiammazione delle vie aeree.
“Considerando questo profilo di sicurezza migliorato e l’effettiva tolleranza a lungo termine senza trattamento continuo, è allettante valutare i benefici della LIT con la sua nuova modalità di somministrazione”, afferma Trevor WM Ung, co-responsabile del progetto presso l’UChicago PME.
Un futuro oltre l’asma?
Sebbene questo studio si sia concentrato sull’asma allergico, i principi della LIT potrebbero essere estesi ad altre malattie allergiche, tra cui le allergie alimentari e la dermatite atopica. “Data la paura causata dall’anafilassi indotta dal cibo, la LIT ha il potenziale di fornire un certo sollievo a bambini e genitori riducendone il rischio”, afferma Gómez Medellín.
Inoltre, poiché l’approccio si basa sulla generazione di tolleranza immunitaria, potrebbe rivelarsi promettente per il trattamento delle malattie autoimmuni, in cui il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti del corpo stesso.
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Il prossimo passo per il team di ricerca sarà testare la LIT in studi clinici sull’uomo, dopo ulteriori studi di laboratorio mirati all’allergia agli acari della polvere e agli allergeni alimentari. Se i risultati saranno confermati, questa terapia potrebbe rivoluzionare il trattamento delle malattie allergiche, offrendo una soluzione rapida, sicura e duratura a milioni di pazienti in tutto il mondo.
Per oltre un secolo, l’immunoterapia specifica è rimasta sostanzialmente invariata, basandosi sull’esposizione ripetuta agli allergeni nella speranza di ridurre gradualmente la sensibilità. La LIT sfida questo processo lento e rischioso sfruttando i meccanismi di tolleranza intrinseci dell’organismo per ottenere risultati più rapidi e sicuri.
Spiegano gli autori:
“Gli attuali trattamenti per l’asma gestiscono i sintomi della malattia, ma non riescono ad affrontare la causa sottostante della malattia allergica. L’immunoterapia allergica promette un controllo duraturo della malattia, inducendo una tolleranza specifica allergene attraverso l’introduzione ripetuta di allergeni nativi; tuttavia, la sua efficacia può essere limitata da interventi prolungati, reazioni dopo la somministrazione e scarsa compliance del paziente. In questo studio, abbiamo sviluppato un’immunoterapia allergica (LIT) mirata al fegato, rapida, sicura ed efficace, per fornire un controllo a lungo termine della malattia. Abbiamo sviluppato tollerogeni LIT da allergeni respiratori nativi, che hanno indotto cellule T regolatorie antigene-specifiche (T reg ) in vivo con soli due interventi. La mannosilazione sintetica degli allergeni nativi ha impedito il riconoscimento mediato da anticorpi e la successiva anafilassi potenzialmente letale dopo la somministrazione. L’ingegneria proteica ha prevenuto gli eventi di sensibilizzazione che si sono verificati a causa dell’attività proteolitica degli allergeni respiratori nativi, che limita l’efficacia dell’immunoterapia allergica. Nei modelli preclinici di asma allergico, LIT ha migliorato le caratteristiche cliniche, patologiche e sierologiche e la protezione è risultata dipendente dalle cellule T reg antigene-specifiche. Nei topi sensibilizzati, LIT ha fornito un controllo dei sintomi dell’asma allergico per un anno in assenza di ulteriori interventi. Infine, LIT ha indotto cellule T reg antigene-specifiche contro Der p 1, una proteina importante nell’allergene respiratorio degli acari della polvere domestica (HDM) clinicamente rilevante. Nei topi con allergia accertata agli HDM, LIT è stato ben tollerato e ha fornito sollievo dai sintomi allergici. Nel complesso, i nostri dati forniscono una dimostrazione del fatto che LIT con tollerogeni mannosilati sinteticamente fornisce un approccio rapido, sicuro ed efficace all’immunoterapia allergica e promette un controllo duraturo dell’asma allergico”.
“Piuttosto che combattere contro le tendenze naturali del sistema immunitario, stiamo lavorando con esse”, spiega Hubbell. “Questo potrebbe essere il futuro della terapia delle allergie: un modo non solo per gestire i sintomi, ma per curare la malattia alla radice”.
Fonte:Science Translational Medicine