Si stanno verificando dei movimenti inaspettati nel mondo della biologia cellulare, in particolare per quanto riguarda le fabbriche di energia note come mitocondri.

Fin dalla loro scoperta a metà del diciannovesimo secolo, i mitocondri sono stati conosciuti come organelli che risiedono all’interno delle cellule. Ma questa immagine da manuale ora sembra sbagliata. Un’esplosione di ricerche sta sfidando l’immagine di lunga data dei mitocondri come organelli esclusivamente cellulari.

“Potrebbero essere un organello multicellulare”, afferma Jonathan Brestoff, un immunologo che studia il metabolismo alla Washington University di St. Louis, Missouri. In altre parole, le fabbriche di energia presumibilmente statiche ora sembrano essere viaggiatori esperti, che saltano da una cellula all’altra a richiesta.

Questo “trasferimento mitocondriale” è stato osservato in un’ampia varietà di cellule e in organismi diversi come lieviti, molluschi e roditori. “È davvero emozionante vederlo”, afferma Jeffrey Spees, un biologo presso l’Università del Vermont a Burlington.

Non è ancora chiaro perché i mitocondri siano così mobili. Alcuni studi hanno suggerito che le cellule donano i loro mitocondri ai loro vicini in momenti di bisogno. Nelle emergenze cellulari, i mitocondri appena arrivati ​​potrebbero dare il via alla riparazione dei tessuti, accendere il sistema immunitario o salvare le cellule in difficoltà dalla morte. Altre ricerche suggeriscono che il trasferimento mitocondriale può essere un’arma letale che le cellule tumorali usano per ottenere un vantaggio.

Ma cosa questo significhi per la salute umana è ancora un mistero. “I ricercatori non hanno ancora catturato il processo all’interno del corpo umano e quindi non sanno con certezza se avviene nelle persone”, afferma Daniel Davis, immunologo all’Imperial College di Londra. “Non abbiamo ancora la tecnologia per assistere a ciò che accade”, afferma.

Questo fatto non ha impedito ai ricercatori di studiare come sfruttare il trasferimento mitocondriale per curare diverse malattie, tra cui il cancro e l’ictus.

Un batterio preso in prestito

Negli ultimi tre decenni, la ricerca ha rivelato che i mitocondri sono molto più che centrali elettriche cellulari che trasformano i nutrienti del cibo in energia. Sono attori chiave in molteplici processi nel corpo: guidano il chiacchiericcio che mantiene le cellule funzionanti e contribuiscono alla risposta immunitaria contro gli invasori dannosi. Sono anche inaspettatamente diversi. L’anno scorso, i ricercatori hanno scoperto che i mitocondri si dividono in due forme distinte per aiutare le cellule a sopravvivere alla carenza di nutrienti. Un altro studio, pubblicato a marzo, ha modellato la densità e il tipo di mitocondri in tutto il cervello umano .

Si pensa che tutti i mitocondri, in qualsiasi organismo, in qualsiasi parte del corpo, siano derivati ​​dallo stesso antico batterio. Circa 1,5 miliardi di anni fa, questo batterio alla deriva fu inghiottito dal microbo che alla fine diede origine agli eucarioti, il grande gruppo di organismi, noi compresi, le cui cellule hanno un nucleo chiuso.

Dopo diverse svolte evolutive, questo batterio preso in prestito è diventato l’organello che guida il metabolismo. “Le origini microbiche dei mitocondri probabilmente aiutano a spiegare perché sono più dinamici di quanto appaiano a prima vista”, afferma Kazuhide Hayakawa, neuroscienziato del Massachusetts General Hospital di Boston, che studia come il trasferimento mitocondriale potrebbe aiutare a curare l’ictus. “È possibile che i mitocondri mantengano l’antica capacità di diffondersi da una cellula all’altra, come i batteri“, afferma.

Nel 2006, Spees e i suoi colleghi hanno catturato il primo scorcio di mitocondri che saltavano da una cellula all’altra.Il team stava cercando di comprendere un comportamento sconcertante delle cellule staminali in provette da laboratorio. Queste cellule sembravano condividere un qualche tipo di informazione fisica che diceva loro come differenziarsi, e si pensava che i mitocondri fossero coinvolti.

Per indagare il ruolo dei mitocondri, i ricercatori hanno coltivato cellule di cancro polmonare umano, prive di organelli, con cellule staminali provenienti dal midollo osseo. Con i mitocondri delle cellule staminali etichettati con proteine ​​fluorescenti, il team ha girato un video time-lapse di cosa è successo dopo.

Il filmato granuloso in bianco e nero mostrava le cellule staminali che sparavano fuori i loro mitocondri, che venivano poi assorbiti dalle cellule polmonari difettose. Dopo la donazione, le cellule polmonari hanno rapidamente recuperato la loro capacità di dividersi e trasformare il glucosio in energia. “Guardarlo è stato come un miracolo”, dice Spees.

Da allora, i ricercatori hanno osservato i mitocondri sfrecciare tra diversi tipi di cellule: polmoni, cuore, cervello, grasso, ossa e altro. A volte i mitocondri viaggiano lungo autostrade effimere note come nanotubi tunnel che si formano tra le cellule e trasportano altro carico cellulare. In altri casi, i mitocondri intraprendono il loro viaggio in vescicole a forma di bolla o fluttuano liberamente nel sangue.

Tre modi per procedere: infografica che mostra tre modi in cui i mitocondri si muovono tra le cellule

Il modo in cui i mitocondri si muovono è ampiamente stabilito, ma ciò che è meno chiaro è il perché.

“I ricercatori stanno scoprendo che il processo è spesso una forma di controllo dei danni cellulari”, afferma Clair Crewe, biologa cellulare alla Washington University.

Alcuni studi suggeriscono, ad esempio, che il trasferimento mitocondriale potrebbe aiutare le cellule a resistere alle tempeste neurologiche. Nel 2016, Hayakawa e i suoi colleghi hanno scoperto che nei topi che hanno avuto un ictus, le cellule di supporto chiamate astrociti consegnano i loro mitocondri ai neuroni vacillanti.Con questa spinta mitocondriale, i neuroni hanno sviluppato rami e riavviato i loro processi metabolici, il che ha migliorato le loro possibilità di sopravvivenza. Quando i ricercatori hanno inibito il trasferimento mitocondriale, sono sopravvissuti meno neuroni, il che suggerisce che gli organelli donati erano fondamentali per il recupero delle cellule.“Ma quale parte della struttura o della funzione dei mitocondri proteggesse le cellule rimane sconosciuta“, afferma Hayakawa.

“Le cellule polmonari potrebbero anche trarre beneficio da una spinta mitocondriale durante una crisi”, afferma Jahar Bhattacharya della Columbia University di New York City, specializzato in una grave condizione infiammatoria nota come danno polmonare acuto.Lui e i suoi colleghi hanno scoperto che nei topi con questa infiammazione, le cellule stromali, che costituiscono i tessuti connettivi che supportano gli organi, trasferiscono i loro mitocondri alle cellule polmonari. Le cellule con organelli prestati avevano concentrazioni più elevate di carburante cellulare ATP, che finiva per essere distribuito alle cellule vicine che non ricevevano nuovi mitocondri.

Questi polmoni malati mostravano più segni di ripresa rispetto ai polmoni malati che non vevano ricevuto mitocondri esterni. Bhattacharya era stupito quando lui e il suo team hanno assistito al trasferimento mitocondriale in azione. “Non credo che abbiamo dormito per le notti successive, è stato così emozionante”, dice.

Altre ricerche suggeriscono che i mitocondri trasferiti potrebbero potenziare la guarigione delle ferite. Nel 2021, Anne-Marie Rodriguez, biologa presso l’Università della Sorbona di Parigi e i suoi colleghi, hanno scoperto che le piastrine isolate dal sangue umano trasferivano i loro mitocondri alle cellule staminali quando i ricercatori mettevano insieme i due tipi di cellule in una capsula di Petri.Dopo aver assorbito i mitocondri, le cellule staminali rilasciavano molecole che svolgono un ruolo nella formazione di nuovi vasi sanguigni. Quando le cellule venivano posizionate sulle ferite della pelle nei topi, quelle ferite guarivano più velocemente rispetto alle ferite nei roditori che avevano ricevuto solo cellule staminali o piastrine.

I ricercatori sospettano che le cellule con mitocondri disfunzionali potrebbero persino avere modi per richiedere mitocondri sani ai loro vicini, sebbene gli esatti meccanismi alla base di questo processo rimangano poco chiari. “Stiamo solo iniziando a comprendere la segnalazione coinvolta”, afferma Crewe.

Operazioni quotidiane

Oltre al suo ruolo nel recupero, i ricercatori vogliono sapere se il trasferimento mitocondriale è una parte essenziale della biologia quotidiana. Le prime prove suggeriscono che potrebbe aiutare a mantenere i tessuti sani.L’anno scorso, Minghao Zheng, un biologo rigenerativo presso l’Università dell’Australia Occidentale a Perth e i suoi colleghi,  hanno scoperto che alcuni tipi di astrociti donano i loro mitocondri alle cellule che rivestono i vasi sanguigni nel cervello del topo. Quando i ricercatori hanno interrotto questo processo, la barriera emato-encefalica è diventata permeabile, suggerendo che il trasferimento mitocondriale aiuta a mantenere questo scudo di membrana protettiva.Zheng e il suo team avevano già riferito che il trasferimento mitocondriale nelle ossa dei topi può accelerare la formazione di nuovi vasi sanguigni .

“Nei topi sani“, hanno riferito Brestoff e i suoi colleghi, “le cellule adipose bianche trasferiscono i loro mitocondri ai macrofagi, globuli bianchi che aspirano i detriti cellulari. Il numero di organelli trasportati è stato ridotto nei topi obesi. I topi obesi hanno anche bruciato meno energia rispetto alle loro controparti sane. Questi organelli potrebbero aiutare i macrofagi a funzionare quando il loro metabolismo è interrotto”,

Nel mondo labirintico del sistema immunitario, i mitocondri donati potrebbero avere un effetto antinfiammatorio, soprattutto quando vengono assorbiti dalle cellule T, globuli bianchi che tengono lontane infezioni e malattie.In studi su colture cellulari, Patricia Alejandra Luz-Crawford, immunologa presso l’Università delle Ande a Santiago del Cile e i suoi colleghi, hanno scoperto che alcuni tipi di cellule T che ricevono mitocondri dalle cellule staminali producono meno molecole infiammatorie.Le cellule staminali coltivate da persone con artrite reumatoide passano meno mitocondri alle cellule T rispetto alle cellule staminali di individui sani, il che, secondo lei, potrebbe contribuire all’infiammazione cronica associata alla malattia.

Una micrografia che mostra due cellule, i cui nuclei sono mostrati in blu, con un lungo filamento che li collega. All'interno del filamento ci sono aree rosse che rappresentano i mitocondri che si muovono tra le cellule

I mitocondri, visibili in rosso, viaggiano attraverso un nanotubo di tunneling da un tipo di cellula del midollo osseo (in alto a sinistra) a una cellula T che combatte le infezioni e il cancro (in basso a destra). Credito: Jeremy Baldwin

“Ma ci sono molte domande senza risposta sul trasferimento mitocondriale, tra cui cosa potrebbero fare gli organelli dopo essere entrati nelle cellule e quanto durano”, dice Luz-Crawford. “C’è ancora molto mistero”.

La mancanza di dettagli sul motivo per cui le cellule trasferiscono i loro mitocondri rende difficile sapere quale ruolo specifico questi scambi cellulari potrebbero avere in condizioni come le malattie cardiovascolari e l’obesità, afferma Rodriguez. Gli studi in vivo hanno monitorato i mitocondri solo in una manciata di tipi di tessuti, rendendo difficile costruire un quadro più ampio degli impatti più ampi che questi trasferimenti hanno sulla salute.

Fonte: Nature