Cellule pancreatiche-Immagine Credit public domain.
Gli scienziati della Johns Hopkins Medicine affermano di aver individuato uno schema di cosiddetti “segni” epigenetici in uno stato di transizione tra cellule normali e cellule tumorali del pancreas nei topi e che le cellule normali potrebbero conservare almeno una “memoria” temporanea di quei segni legati al cancro.
I segni epigenetici sono modifiche chimiche che aiutano a regolare l’espressione genetica senza alterare direttamente la sequenza del DNA nella composizione dei geni. Mentre il codice genetico è come l’hardware di un computer, l’epigenetica coinvolge segni chimici in cima al codice genetico che agiscono come programmazione software in un computer.
La nuova ricerca, finanziata dai National Institutes of Health e pubblicata online il 28 marzo sulla rivista Genome Medicine, sostiene gli sforzi per comprendere meglio come le cellule normali si trasformano in cellule cancerose, insieme al ruolo dell’infiammazione e del danno cellulare in tale processo.
“I cambiamenti epigenetici sono da tempo al centro della ricerca che cerca di spiegare come le cellule passano dallo stato normale a quello canceroso”, dice Andrew Feinberg, MD, Bloomberg Distinguished Professor presso le facoltà di medicina, ingegneria e sanità pubblica della Johns Hopkins University
“La transizione inizia quando le cellule acquisiscono un’identità alterata o ibrida, a causa di un’infiammazione o di un danno, che può potenzialmente predisporle a uno stato canceroso, anche in assenza di mutazioni che causano il cancro“, spiega.
Gli scienziati sanno che, quando il pancreas si infiamma, le cellule acinose, che producono enzimi digestivi, iniziano a trasformarsi in cellule duttali, che trasportano i succhi digestivi nel pancreas. Questa trasformazione aiuta le cellule acinose a proteggersi dai danni causati dall’infiammazione.
“Poiché l’epigenoma decide quali geni vengono attivati e disattivati per conferire alle cellule la loro identità, il suo ruolo nella trasformazione delle cellule acinose giustifica lo studio“, afferma Feinberg.
Feinberg, che ha co-diretto il nuovo studio con Patrick Cahan, Ph.D., Professore associato di ingegneria biomedica presso la Johns Hopkins, ha quindi esaminato più da vicino le cellule pancreatiche trasformanti o ibride nei topi, che secondo gli scienziati presentano caratteristiche simili alle cellule pancreatiche umane.
Gli scienziati, tra cui la prima autrice Emily Lo, co-mentorata da Cahan e Feinberg, lo hanno fatto sequenziando l’intero genoma delle cellule pancreatiche di topo in transizione tra cellule acinose e duttali, in un processo chiamato metaplasia acinosa-duttale. Hanno trovato segni epigenetici, ma nessuna mutazione (alterazioni nella sequenza del DNA stessa), sui geni collegati al cancro al pancreas, inclusi due gruppi chiamati PI3K e R/R/C GTPasi. In precedenza avevano mostrato lo stesso tipo di cambiamenti epigenetici in questi geni nei precancerosi pancreatici umani denominati PanIN, che sono causati da una mutazione in un gene chiamato KRAS, anche se non c’era tale mutazione nelle cellule di topo. Ciò ha suggerito che le cellule in transizione hanno assunto caratteristiche epigenetiche di cellule precancerose senza richiedere una mutazione e si sono avvicinate di un passo al diventare cancro, afferma Feinberg.
Quando le cellule in transizione sono tornate alla loro identità originale di cellule acinose, gli scienziati hanno scoperto che alcuni dei segni epigenetici sui geni associati al cancro al pancreas sono rimasti per almeno altri sette giorni, formando una “memoria” della firma epigenetica.
“Questo lavoro dimostra un ruolo chiave della memoria epigenetica nella transizione al cancro anche in assenza di una mutazione genetica “, afferma Feinberg.
“Questo stato di transizione è probabilmente un modo normale in cui il pancreas si protegge dall’impatto corrosivo dell’infiammazione e di altri fattori di stress“, dice Cahan.
Spiegano gli autori:
“Un’area critica della recente ricerca sul cancro è l’emergere di stati di transizione tra normale e cancro che mostrano una maggiore plasticità cellulare che è alla base dell’eterogeneità delle cellule tumorali. L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) può derivare dalla combinazione di uno stato di transizione denominato metaplasia acinosa-duttale (ADM) e una mutazione con guadagno di funzione nel proto-oncogene KRAS. Durante l’ADM, le cellule acinose che producono enzimi digestivi acquisiscono un fenotipo transitorio simile all’epitelio duttale mantenendo la loro organizzazione geografica acinosa. Una via di inizio dell’ADM è la sovraespressione del gene del fattore 4 simile a Krüppel ( KLF4 ) in assenza di mutazioni del driver oncogenico. Qui, abbiamo indagato in quale misura le cellule acquisiscono e mantengono una memoria epigenetica dello stato di transizione ADM in assenza di mutazione dell’oncogene“.
Feinberg ipotizza che ulteriori studi potrebbero rivelare che i cambiamenti epigenetici che si verificano nello stato di transizione di una cellula potrebbero spiegare la crescente frequenza del cancro nei giovani, poiché potrebbero non aver acquisito mutazioni associate all’età nel codice genetico stesso.
Leggi anche:Digiuno di 12 ore essenziale per le cellule pancreatiche
Tra gli altri ricercatori della Johns Hopkins che hanno contribuito allo studio figurano Adrian Idrizi, Rakel Tryggvadottir, Weiqiang Zhou, Wenpin Hou e Hongkai Ji.
Il finanziamento per la ricerca è stato fornito dai National Institutes of Health (CA054358, 5F31CA250489, K99HG011468).