Glioblastoma- immagine: inibizione di ZNF638 innesca un “mimetismo virale”, rendendo i tumori più suscettibili al trattamento.
Il glioblastoma ha resistito a lungo alle cure, ma gli scienziati potrebbero aver trovato una soluzione sfruttando la storia evolutiva dell’organismo.
I ricercatori hanno scoperto che la soppressione di una proteina chiamata ZNF638 può innescare una risposta immunitaria antivirale, rendendo più efficaci gli inibitori dei checkpoint immunitari. Questo processo, chiamato mimetismo virale, inganna il corpo facendogli credere che il tumore sia infetto, innescando un attacco immunitario. I precedenti tentativi di immunoterapia per il glioblastoma sono falliti, ma questo studio suggerisce una nuova via da seguire.
Una nuova speranza per il trattamento del glioblastoma
Il glioblastoma, uno dei tumori più difficili da trattare, ha resistito persino ai più recenti progressi dell’immunoterapia. Tuttavia, una nuova ricerca del Sylvester Comprehensive Cancer Center presso la University of Miami Miller School of Medicine offre una promettente svolta.
Gli scienziati hanno scoperto che la soppressione di una proteina chiamata ZNF638 può innescare una risposta immunitaria antivirale, rendendo gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) più efficaci. Questa scoperta non solo suggerisce una potenziale nuova strategia di trattamento, ma identifica anche ZNF638 come un biomarcatore, che potrebbe aiutare a personalizzare l’immunoterapia per i singoli pazienti. I risultati sono stati pubblicati i1 7 marzo sul Journal of Clinical Investigation.
Perché il glioblastoma è così difficile da curare
Il glioblastoma è il tumore cerebrale più comune negli adulti, con circa 12.000 casi diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti. Nonostante la sua prevalenza, i risultati del trattamento sono migliorati di poco negli ultimi due decenni. L’ambiente altamente immunosoppressivo del tumore, la variabilità tra i pazienti e le sfide fisiche della chirurgia cerebrale lo rendono eccezionalmente difficile da trattare.
“I tumori cerebrali sono uno dei nemici più temibili della medicina”, ha affermato Ashish H. Shah, MD, autore senior dello studio, neurochirurgo e ricercatore presso Sylvester. “Le nostre attuali opzioni di trattamento sono semplicemente insufficienti”.
“Stiamo usando l’evoluzione per attaccare i tumori”, ha affermato l’autore senior dello studio, Ashish H. Shah, MD. Il mimetismo virale è stato utilizzato per la prima volta con successo per rendere il cancro ovarico più suscettibile agli inibitori dei checkpoint immunitari nel 2015. Da allora è stato utilizzato in almeno altri quattro tumori ed è un’area di ricerca in rapido sviluppo. Ma in precedenza non era stato applicato con successo ai tumori cerebrali.
Inibizione dei checkpoint immunitari: un’occasione persa?
Gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno rivoluzionato il trattamento di molti tumori, ma il loro successo nel glioblastoma è stato limitato a causa dell’ambiente fortemente immunosoppressivo del tumore. “Per molti altri tumori, le immunoterapie hanno cambiato completamente il campo, ma per i tumori cerebrali non abbiamo visto lo stesso miglioramento”, ha detto Shah. “Almeno, non ancora”.
Imparare cosa potrebbe rendere le terapie di checkpoint immunitari più efficaci per i pazienti affetti da glioblastoma è fondamentale per capire come trattare al meglio i pazienti. Secondo il nuovo studio di Shah, il mimetismo virale potrebbe essere la risposta.
Mimetismo virale: un approccio rivoluzionario
Il mimetismo virale, uno strumento all’avanguardia nella cura del cancro, potrebbe rappresentare la strada principale per rendere efficace l’inibizione dei checkpoint immunitari nel trattamento del glioblastoma.
L’obiettivo del mimetismo virale è di ingannare il corpo facendogli credere che il tumore abbia un’infezione virale, innescando una risposta immunitaria.
Nel corso di milioni di anni, il genoma umano ha raccolto frammenti di virus chiamati retrovirus endogeni umani. Nella maggior parte dei casi, il nostro corpo silenzia questi geni retrovirali attraverso vari meccanismi, in particolare il complesso proteico HUSH. Nel mimetismo virale, i medici innescano il corpo del paziente per “riattivare” questi frammenti virali inattivi. Questi frammenti antichi non sono abbastanza forti da causare una vera infezione virale, ma innescano comunque una risposta immunitaria antivirale. Tale risposta antivirale può rendere i tumori più suscettibili alle immunoterapie.
“Stiamo usando l’evoluzione per attaccare i tumori“, ha detto Shah. Il mimetismo virale è stato utilizzato per la prima volta con successo per rendere il cancro ovarico più suscettibile all’ICI nel 2015. Da allora è stato utilizzato in almeno altri quattro tumori ed è un’area di ricerca in rapido sviluppo. Tuttavia, non era stato applicato con successo ai tumori cerebrali fino al nuovo lavoro di Shah.
Come riattivare i virus antichi per combattere il cancro
La domanda per Shah e il suo team, quindi, era “come avrebbero potuto usare il mimetismo virale per far funzionare gli inibitori dei checkpoint immunitari per il glioblastoma”. Per questo, si sono rivolti a ZNF638, un regolatore chiave del gruppo di proteine che mantengono silenti i retrovirus. Sopprimere ZNF638 nel tumore, potrebbero creare una risposta di mimetismo virale, aprendo le porte agli inibitori dei checkpoint immunitari che finalmente curano efficacemente il glioblastoma.
I ricercatori hanno prima cercato nei database del cancro, documentando le associazioni tra ZNF638 e fattori correlati al sistema immunitario come l’infiltrazione delle cellule immunitarie. Hanno analizzato i dati genetici dei pazienti con glioblastoma e hanno scoperto che i pazienti che rispondevano meglio alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari avevano naturalmente espressioni inferiori di ZNF638 e tassi di sopravvivenza più elevati. Esperimenti basati sulle cellule e sequenziamento dell’RNA a singola cellula hanno rivelato che i tumori con basso ZNF638 tendevano ad avere una maggiore infiltrazione delle cellule immunitarie e il sistema di monitoraggio per i retrovirus era attivo. Questa connessione ZNF638-antivirale è stata osservata anche nei dati pubblicati sui pazienti. Era possibile che il targeting di ZNF638 potesse creare condizioni di “mimetismo virale” nei tumori.
Risultati promettenti: una strada da seguire
Armati di questi risultati, i ricercatori hanno testato gli impatti della soppressione di ZNF638 in test preclinici, prendendo di mira solo le cellule tumorali e lasciando intatto il tessuto cerebrale sano. La combinazione del target di ZNF638 con la terapia con inibitori dei checkpoint immunitari ha migliorato l’efficacia del trattamento: la soppressione di ZNF638 ha ridotto la crescita del tumore, aumentato l’infiltrazione dei linfociti T e migliorato i tempi di sopravvivenza.
“I risultati più sorprendenti sono stati nei dati clinici, dove i pazienti con bassa espressione di ZNF638 hanno avuto risposte migliori all’immunoterapia“, ha affermato Jay Chandar, uno studente di medicina del quarto anno nel laboratorio di Shah e coautore dello studio. “Ciò ha fortemente supportato la nostra intera idea che l’abbattimento di ZNF638 avrebbe reso i tumori più suscettibili all’immunoterapia”.
“Con i precedenti studi che hanno utilizzato gli inibitori dei checkpoint immunitari per trattare il glioblastoma che hanno ampiamente fallito, è entusiasmante trovare un nuovo bersaglio terapeutico e vedere che il mimetismo virale potrebbe aiutare“, ha affermato Deepa Seetharam, Ph.D., una ricercatrice post-dottorato presso il Dipartimento di neurochirurgia e co-autrice dello studio. “Sono ottimista sul fatto che questo potrebbe migliorare le prognosi per i pazienti affetti da glioblastoma”.
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Medicina personalizzata e possibilità future
I risultati promettenti indicano il potenziale di ZNF638 come biomarcatore, che modella piani di trattamento personalizzati. “Gli inibitori dei checkpoint immunitari non sono attualmente approvati per il trattamento del glioblastoma, quindi i pazienti precedenti sono stati valutati caso per caso”, ha affermato Shah. “L’utilizzo di ZNF638 come biomarcatore potrebbe aiutare a cambiare le cose prevedendo quali pazienti potrebbero rispondere alla terapia ICI”.
Spiegano gli autori:
“Il mimetismo virale si riferisce all’attivazione di risposte immunitarie antivirali innate dovute all’induzione di retroelementi endogeni (RE). Il mimetismo virale aumenta le risposte immunitarie antitumorali e sensibilizza i tumori solidi all’immunoterapia. Qui, abbiamo scoperto che il target di quello che riteniamo essere un nuovo regolatore epigenetico principale, la proteina Zinc Finger 638 (ZNF638), induce il mimetismo virale nei modelli preclinici di glioblastoma (GBM) e potenzia l’inibizione del checkpoint immunitario (ICI). Inoltre, l’abbattimento di ZNF638 ha sovraregolato i programmi immunitari antivirali e aumentato significativamente l’espressione del checkpoint immunitario PD-L1 in diversi modelli di GBM. È importante notare che il target di ZNF638 ha sensibilizzato i topi all’ICI in modelli ortotopici murini singenici attraverso la segnalazione innata di IFN. Infine, la bassa espressione di ZNF638 è stata un biomarcatore della risposta clinica all’ICI e ha migliorato la sopravvivenza nei pazienti con rGBM e nei pazienti con melanoma. I nostri risultati suggeriscono che ZNF638 potrebbe fungere da bersaglio per potenziare l’immunoterapia nei gliomi“.
Astratto Grafico
Sebbene un nuovo biomarcatore rappresenti il risultato più immediato, l’obiettivo a lungo termine rimane lo sviluppo di un farmaco in grado di penetrare nel cervello e colpire ZNF638 nel glioblastoma, consentendo all’ICI di essere utilizzato efficacemente per curare più pazienti.
“Allora cambieremo davvero le carte in tavola”, ha detto Shah. “Un trattamento sinergico come questo è il futuro dell’immunoterapia nel trattamento del glioblastoma”.
Riferimento: Journal of Clinical Investigation