Cancro al fegato: previsione della prognosi basata sui geni marcatori delle cellule immunitarie

Il monitoraggio della risposta dopo il trattamento del cancro al fegato e l’adeguamento tempestivo della strategia di trattamento sono fondamentali per migliorare il tasso di sopravvivenza del cancro al fegato. Attualmente, il monitoraggio clinico del cancro al fegato dopo il trattamento si basa principalmente su marcatori sierici e imaging.

La valutazione morfologica presenta delle limitazioni, come l’incapacità di misurare piccoli tumori e la scarsa ripetibilità della misurazione, che non è applicabile alla valutazione del cancro dopo immunoterapia o trattamento mirato. La determinazione dei marcatori sierici è fortemente influenzata dall’ambiente e non può valutare accuratamente la prognosi.

Con lo sviluppo della tecnologia di sequenziamento di singole cellule, è stato identificato un gran numero di geni specifici delle cellule immunitarie.Le cellule immunitarie e il microambiente svolgono un ruolo importante nel processo di prognosi. “Ipotizziamo che i cambiamenti di espressione dei geni specifici delle cellule immunitarie possano indicare il processo di prognosi”, dicono gli autoti. “Pertanto, questo documento ha prima selezionato i geni specifici delle cellule immunitarie correlati al cancro al fegato e poi ha costruito un modello di apprendimento profondo basato sull’espressione di questi geni per predire le metastasi e il tempo di sopravvivenza dei pazienti con cancro al fegato. Abbiamo verificato e confrontato il modello sul set di dati di 372 pazienti con cancro al fegato. Abbiamo scoperto che questi geni specifici delle cellule immunitarie partecipano a molteplici percorsi correlati al cancro. Abbiamo esplorato a fondo la funzione di questi geni, che supporterebbe lo sviluppo dell’immunoterapia per il cancro al fegato.“, hanno aggiunto.

Tra gli autori:Jianfei Liu,  Junjie Q,  Lingling Xu,  Chen Qiao,  Guiwen Shao,  Xin Liu,  Hui He,  Jian Zhang, dell’dell’Università medica di Dalian, Dalian, Liaoning, Cina.

L’immunoterapia per il cancro al fegato è una nuova terapia degli ultimi anni, che può prolungare significativamente il periodo di sopravvivenza dei pazienti con cancro al fegato e migliorare la prognosi dei pazienti. In particolare, l’immunoterapia combinata ha beneficiato sempre più pazienti con cancro al fegato.Ad esempio, il periodo di sopravvivenza mediano del decorso naturale dei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato è di circa 8 mesi. Dopo il trattamento combinato di Atelizumab e bevacizumab, l’aspettativa di vita dei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato è più che raddoppiata e la prognosi dei pazienti è stata notevolmente migliorata.

I vantaggi clinici del blocco del checkpoint immunitario includono, ma non sono limitati a, una risposta immunitaria antitumorale continua, effetti collaterali relativamente deboli, basso tasso di recidiva e persino remissione completa di alcuni tumori avanzati. Pertanto, il blocco del checkpoint immunitario è stato approvato per il trattamento di alcuni tumori.Per il carcinoma epatocellulare, il blocco del checkpoint immunitario ha mostrato resistenza ai farmaci in alcuni pazienti. In particolare, la combinazione dell’anticorpo monoclonale Altazolo anti-PD-L1 e dell’anticorpo neutralizzante il VEGF bevacizumab è diventata lo standard per il trattamento di prima linea del cancro al fegato.

Tuttavia, la percentuale di pazienti con carcinoma epatocellulare che traggono beneficio dall’immunoterapia è ancora molto limitata. Ci sono molte reazioni che inibiscono l’effetto antitumorale del corpo allo stesso tempo nel microambiente tumorale, che svolgono un certo ruolo nell’inibire le cellule immunitarie che svolgono un’attività antitumorale.

Ad esempio, le cellule T CD8+ mostrano spesso uno stato disfunzionale e si trasformano in cellule T deplete, che non possono eliminare efficacemente le cellule tumorali e promuovere il verificarsi di una reazione di fuga immunitaria dei tumori; inoltre, le cellule T deplete esprimono anche molteplici recettori inibitori come la proteina di morte programmata 1 (PD1) e la proteina associata ai linfociti T citotossici 4 (CTLA4), che guidano la progressione del cancro al fegato. Mentre altre immunoterapie, come il trasferimento di cellule T adottive, la vaccinazione o la terapia virale, non hanno ancora mostrato un’attività clinica coerente, è difficile stabilire biomarcatori gold standard per i benefici dell’immunoterapia.

Pertanto, è ancora necessario studiare in modo più sistematico e completo il meccanismo molecolare della fuga immunitaria dal cancro al fegato, studiare a fondo la risposta immunitaria del tumore e il processo di evoluzione dinamica del microambiente prima e dopo il trattamento e trovare bersagli immunitari più specifici e marcatori di previsione del trattamento per ottenere un trattamento personalizzato e preciso dei pazienti e migliorare ulteriormente l’effetto terapeutico del cancro al fegato.

Attualmente, alcuni studi hanno descritto il ruolo chiave dei geni correlati all’infiammazione (IRG) nella regolazione della risposta immunitaria sistemica. Migliorare la comprensione degli IRG aiuterà a chiarire il meccanismo dell’immunoterapia per il cancro al fegato. Allo stesso tempo, alcuni IRG chiave possono anche essere utilizzati come biomarcatori per predire la prognosi dei pazienti con cancro al fegato. La tecnologia di sequenziamento del genoma e la bioinformatica possono analizzare congiuntamente diversi dati di sequenziamento sperimentale, rompendo le limitazioni della ricerca sperimentale causate da piccole dimensioni del campione, limitazioni tecniche e altri fattori che portano a differenze nei risultati sperimentali.

Attraverso l’analisi bioinformatica integrata dei dati di espressione genica, dati di informazioni cliniche e altri dati, è possibile estrarre geni correlati all’insorgenza e allo sviluppo del cancro, il che è utile per trovare la patogenesi del cancro e nuovi bersagli terapeutici. I biomarcatori prognostici hanno un grande valore clinico. Hu et al.  hanno utilizzato Robust Rank Aggregation (RRA), Weighted Gene Co expression Network Analysis (WGCNA) e analisi di regressione multivariata di Cox per determinare tre biomarcatori, YWHAB, PPAT e NOL10, che hanno un elevato valore diagnostico e prognostico per il cancro al fegato.

Li et al. hanno utilizzato la colorazione immunoistochimica (IHC) e l’analisi Western blot per scoprire che il livello di espressione di NCSTN in 108 tessuti di cancro al fegato era più alto di quello nei tessuti normali adiacenti. Le informazioni mRNA di 364 tessuti di cancro al fegato e 50 tessuti ottenute dal database TCGA erano coerenti; ulteriori ricerche mostrano che NCSTN passa attraverso β- L’attivazione della catenina promuove la crescita e la metastasi delle cellule di cancro al fegato, suggerendo che NCSTN potrebbe essere un potenziale marcatore prognostico del cancro al fegato.

Tuttavia, questi sforzi tendono a identificare più geni correlati all’infiammazione correlati alla prognosi del cancro al fegato o a prevedere l’insorgenza e lo sviluppo del cancro al fegato attraverso i geni. Pochi articoli hanno riportato la relazione tra geni correlati al sistema immunitario e metastasi del cancro al fegato. Sebbene le metastasi del cancro possano essere rilevate mediante imaging, l’evidenza esatta dell’imaging appare nella fase avanzata del cancro. Prevedere le metastasi del cancro è particolarmente importante per la sopravvivenza dei pazienti. Alcuni ricercatori cercano di prevedere le metastasi del cancro tramite biomarcatori sierici, ma biomarcatori come proteine ​​o metabolismo interagiscono tra loro e sono facilmente influenzati da fattori ambientali e i risultati della previsione sono instabili.

Rispetto a questi biomarcatori, l’espressione genica è relativamente stabile, quindi è un’idea fattibile prevedere le metastasi del cancro tramite gene. La difficoltà di questa idea sta nel trovare geni adatti e modellare la previsione. Con la maturità della tecnologia di sequenziamento di singole cellule, sono stati identificati sempre più geni con espressione differenziale nelle cellule immunitarie. Chiamiamo questi geni “geni specifici delle cellule immunitarie”. Poiché lo sviluppo del cancro al fegato è strettamente correlato al processo immunitario, i geni specifici delle cellule immunitarie hanno il potenziale per diventare uno strumento per prevedere le metastasi del cancro.

Il tempo di sopravvivenza è un’altra preoccupazione fondamentale per i pazienti affetti da cancro al fegato. La regressione di Cox è il metodo più comunemente utilizzato in questo campo. I risultati hanno mostrato che le dimensioni del tumore e la classificazione erano statisticamente significative in termini di sopravvivenza del paziente. 

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“Nel complesso, abbiamo esaminato i geni specifici delle cellule immunitarie correlati alla prognosi del cancro al fegato e abbiamo previsto in modo efficace la metastasi e il tempo di sopravvivenza del cancro al fegato attraverso questi geni. Sono stati scoperti percorsi e funzioni geniche correlati alla prognosi del cancro al fegato, il che fornisce un aiuto per rivelare la patogenesi del cancro al fegato e trovare bersagli immunitari più specifici e marcatori di previsione del trattamento“, spiegano gli autori..

Fonte:ncbi