Anemia falciforme-immagine credit public domain.
Quando Vijay Sankaran era uno studente di medicina e dottorato presso la Harvard Medical School a metà degli anni 2000, uno dei suoi primi incontri clinici fu con un paziente di 24 anni affetto da anemia falciforme che gli causava episodi di dolore quasi settimanali.
“Quell’incontro mi ha fatto chiedere: non potremmo fare di più per questi pazienti?“, ha affermato Sankaran, ora Professore di pediatria presso l’HMS Jan Ellen Paradise, MD presso il Boston Children’s Hospital.
Da ematologo emergente, Sankaran sapeva fin troppo bene che le persone affette da anemia falciforme (caratterizzata da globuli rossi malformati, a forma di falce, che possono aggregarsi e ostruire i piccoli vasi) soffrono di lancinanti crisi dolorose, danni ai tessuti e agli organi e hanno un’aspettativa di vita ridotta.
Aveva anche capito che l’unica cura disponibile all’epoca era l’idrossiurea, che riduce la falciformità, ma non è efficace in tutti i pazienti e può causare effetti collaterali. L’unica possibilità di cura era sottoporsi a un trapianto di midollo osseo, disponibile solo per una piccola percentuale di pazienti perché comporta rischi significativi e richiede un donatore ben compatibile.
I turni di Sankaran nella clinica di ematologia lo spinsero a voler cambiare la storia della malattia, sia al capezzale del paziente come futuro medico, sia unendosi al laboratorio di Stuart H. Orkin, ex allievo della HMS, illustre Professore di pediatria David G. Nathan della HMS presso il Boston Children’s e il Dana-Farber Cancer Institute.
Nel 2008, Orkin, Sankaran e i colleghi hanno identificato un nuovo bersaglio terapeutico per l’anemia falciforme.
Nel dicembre 2023, grazie agli sforzi di sviluppo di CRISPR Therapeutics e Vertex Pharmaceuticals, il loro impegno decennale ha trovato compimento sotto forma di un nuovo trattamento, CASGEVY, approvato dalla Food and Drug Administration statunitense.
La decisione ha inaugurato una nuova era per il trattamento dell’anemia falciforme e ha segnato la prima approvazione al mondo di un medicinale basato sulla tecnologia di editing genetico CRISPR/Cas9.
Una base per la prima medicina basata sull’editing genetico
Quando Sankaran entrò a far parte dell’Orkin Lab, sostenuto a livello federale, Orkin aveva già da decenni studiato i meccanismi alla base dello sviluppo e della funzione dei globuli rossi e i disturbi ematologici correlati.
“Negli ultimi 40 anni, Stu è stato un pioniere”, ha affermato David Altshuler, ex allievo della HMS, vicePresidente esecutivo e Direttore scientifico presso Vertex e docente senior di genetica, part-time, presso la HMS, che ha supervisionato lo sviluppo di CASGEVY. “Attraverso il suo lavoro, siamo arrivati a comprendere come funzionano i globuli rossi, come si sviluppano nel corpo e, in particolare, come le mutazioni portano all’anemia falciforme“.
La malattia delle cellule falciformi deriva da una mutazione nel gene che produce l’emoglobina, la proteina nei globuli rossi che trasporta l’ossigeno in tutto il corpo. Il team di Orkin e altri hanno rivelato che l’emoglobina ha due forme, fetale e adulta, e che solo la forma adulta è interessata dalle mutazioni delle cellule falciformi, mentre la forma fetale funziona normalmente. Tuttavia, poco dopo la nascita, la produzione di emoglobina fetale viene disattivata nel corpo, mentre subentra la produzione di emoglobina adulta.
Orkin stava studiando come riattivare l’emoglobina fetale per curare l’anemia falciforme, ma i progressi si erano bloccati. Poi, con l’aiuto di Sankaran, campioni di pazienti dai National Institutes of Health e un team in Sardegna, Italia, i progressi negli studi di associazione genomica hanno rivelato il gene che avrebbe avuto la meglio: BCL11A .
Sankaran e Orkin hanno dimostrato che BCL11A sopprime la produzione di emoglobina fetale. La loro pubblicazione fondamentale su Science ha dato il via a una nuova era per la ricerca sulla anemia falciforme.
Solo tre anni dopo, nel 2011, Orkin e altri del suo gruppo hanno dimostrato che la rimozione di BCL11A dai globuli rossi in via di sviluppo in un modello murino di anemia falciforme ha attivato la produzione di emoglobina fetale e ha curato i topi. Ciò ha gettato le basi per le sperimentazioni cliniche.
Nel 2013, un altro ematologo che si unì al laboratorio Orkin, Daniel Bauer (ora professore associato di pediatria presso l’HMS Donald S. Fredrickson, MD) identificò una sequenza di DNA in BCL11A che, una volta rimossa, ridusse drasticamente l’attività del gene.
Poi è entrata in scena la tecnologia di editing genetico CRISPR/Cas9 e Bauer, Orkin e i colleghi hanno identificato un singolo taglio del DNA che potrebbe compromettere l’attività di BCL11A .
Ma restava ancora una ripida salita per trasformare questa scoperta in una terapia genica sicura ed efficace per i pazienti. Riconoscendo sia la difficoltà che l’importanza di tale lavoro, i ricercatori e le loro istituzioni di origine hanno reso disponibile la proprietà intellettuale alle aziende tramite licenze non esclusive.
Portare i primi medicinali genetici ai pazienti
Nel 2015, Altshuler decise di lasciare il mondo accademico dopo 25 anni, di cui 15 come professore di genetica e medicina alla HMS, per unirsi a Vertex a tempo pieno. Era motivato a contribuire al cambiamento di paradigma in atto nella medicina genetica, in particolare alla traduzione di intuizioni biologiche in terapie per i pazienti.
“La mia mente si è spostata dalla scoperta al ‘come faremo a creare terapie?'”, ha spiegato. “Cercavamo nuovi programmi per creare una medicina trasformativa per le persone con una malattia grave“.
Altshuler aveva seguito il lavoro dell’Orkin Lab per molti anni. Il primo giorno alla Vertex, sapeva che voleva lavorare su BCL11A.
“Eravamo alla ricerca di nuovi programmi che ci permettessero di realizzare una medicina rivoluzionaria per le persone affette da una malattia grave“, dice David Altshuler, vicepresidente esecutivo e Direttore scientifico di Vertex; docente di genetica presso l’HMS, part-time.
Nei nove anni successivi, Altshuler ha supervisionato l’ulteriore ricerca e sviluppo della terapia sperimentale attraverso una pletora di studi preclinici e clinici condotti da CRISPR Therapeutics e Vertex.
Negli studi clinici, la terapia ha eliminato le ostruzioni dei piccoli vasi, note come crisi vaso-occlusive o falciformi, in praticamente tutti i pazienti.
Oggi, CASGEVY è approvato per l’uso nei pazienti affetti da anemia falciforme negli Stati Uniti e in diversi paesi in Europa e in Medio Oriente.
“È un dono straordinario aver potuto svolgere un ruolo in una cosa del genere“, ha affermato Altshuler.
La storia continua
Vertex sta lavorando per ottenere le approvazioni in altri paesi e ci vuole tempo dopo tali approvazioni perché i trattamenti diventino effettivamente disponibili per i pazienti. Altshuler stima che ci vorranno altri 5-10 anni per fornire il massimo accesso.
Inoltre, ricercatori tra cui Orkin, Sankaran e quelli di Vertex continuano a condurre ricerche per rendere il trattamento dell’anemia falciforme più efficace, più efficiente e appropriato per un numero ancora maggiore di pazienti. Al momento, solo un sottoinsieme di pazienti è idoneo per CASGEVY, principalmente perché richiede un trapianto di midollo osseo e l’accesso a strutture sanitarie ben fornite. L’accesso è anche limitato dal costo del trattamento. L’attuale trattamento inoltre non inverte i danni permanenti precedentemente causati al corpo dalla malattia.
“È l’inizio di un lungo viaggio“, ha detto Altshuler. “Continueremo a lavorare per realizzare terapie migliori finché non potremo aiutare tutti i pazienti con questa malattia in tutto il mondo”.
Da parte sua, Sankaran è stato entusiasta di vedere una nuova opzione per i pazienti e di far parte di quella che spera sia una tendenza crescente di partnership tra mondo accademico e industria che riducano i tempi e aumentino i tassi di successo nel portare le scoperte di laboratorio alla clinica.
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“Sono entusiasta di ciò che ci aspetta, perché come qualcuno che trascorre gran parte del suo tempo in laboratorio, vedo accadere cose, scoperte fondamentali, che si spera inizieranno anche ad avere un impatto sul tipo di terapie che l’industria può testare sui pazienti”, ha affermato.
Tre attori chiave raccontano la storia di come le scoperte fondamentali in laboratorio siano diventate una terapia unica nel suo genere che promette di avere un impatto monumentale sui pazienti affetti da anemia falciforme in tutto il mondo. Credito video: Rick Groleau