Una scoperta guidata dall’OHSU, resa possibile da anni di studio condotti dagli studenti universitari dell’Università di Portland
Gli scienziati hanno scoperto un composto naturale in grado di arrestare un processo chiave coinvolto nella progressione di alcuni tumori e malattie demielinizzanti, ovvero condizioni che danneggiano la guaina mielinica protettiva che circonda i neuroni, come la sclerosi multipla (SM).
Uno studio pubblicato sul Journal of Biological Chemistry ha identificato un flavonoide di origine vegetale chiamato solfuretina come inibitore di un enzima collegato sia alla SM che al cancro. La ricerca, condotta su modelli cellulari presso l’Oregon Health & Science University, ha dimostrato che la solfuretina ha bloccato efficacemente l’attività dell’enzima. La fase successiva della ricerca riguarderà il test del composto su modelli animali per valutarne il potenziale terapeutico, l’efficacia e i possibili effetti collaterali nel trattamento del cancro e delle malattie neurodegenerative come la SM.
Un trattamento potenzialmente di vasta portata
“Riteniamo che questo farmaco possa avere un impatto in molti ambiti diversi”, ha affermato Larry Sherman, Ph.D., professore presso la Divisione di Neuroscienze dell’Oregon National Primate Research Center dell’OHSU.
I ricercatori hanno scoperto che la solfuretina, insieme a una coppia di composti sintetici che sono stati testati anche su cellule vive, ha inibito l’attività di un particolare tipo di enzima noto come ialuronidasi, che degrada naturalmente l’acido ialuronico. Ciò è importante perché quando l’acido ialuronico viene scomposto in frammenti, è noto che causa problemi in almeno due modi:
- Previene la riparazione della mielina: impedisce la maturazione degli oligodendrociti, che sono cellule che producono mielina. La mielina è la guaina protettiva che ricopre l’assone di ogni cellula nervosa, la porzione filiforme di una cellula che trasmette segnali elettrici tra le cellule. Il danno alla mielina è associato a SM, ictus, lesioni cerebrali e alcune forme di demenza. Inoltre, il ritardo nella mielinizzazione può colpire i neonati prematuri, portando a danni cerebrali o paralisi cerebrale.
- Permette alle cellule cancerose di proliferare: nei tumori cancerosi, l’attività dell’ialuronidasi può permettere alle cellule cancerose di proliferare senza essere frenate dalla normale morte cellulare. “Ora abbiamo un inibitore che potrebbe effettivamente fermarlo”, ha detto Sherman, che è anche professore di biologia cellulare, dello sviluppo e del cancro presso la OHSU School of Medicine.
La nuova ricerca si concentra sull’inibizione di un tipo specifico di ialuronidasi, nota come proteina che induce la migrazione cellulare e lega l’acido ialuronico, o CEMIP.
Oltre alla SM e al cancro, il CEMIP è implicato in una serie di disturbi, tra cui l‘osteoartrite, le infezioni della pelle, i danni cerebrali causati dall’uso eccessivo di alcol e probabilmente altri disturbi dello sviluppo neurologico, tra cui il morbo di Alzheimer . Lo studio indica che la sua attività sembra essere inibita dalla solfuretina.
Molecole nei fiori
La scoperta è avvenuta dopo anni di meticolosi esami di composti vegetali da parte di studenti universitari nel laboratorio della coautrice Angela Hoffman, Ph.D., professoressa di chimica di lunga data e ora in pensione presso l’Università di Portland.
“Nel corso degli anni, i suoi studenti hanno macinato questi fiori, estratto molecole e testato per vedere se qualcuna di esse bloccasse l’attività della ialuronidasi”, ha detto Sherman. “Alla fine, un paio di anni fa, hanno trovato un composto promettente”.
Alec Peters, uno studente laureato nel laboratorio di Sherman all’OHSU, ha scoperto che questo composto bloccava l’attività CEMIP in una linea cellulare tumorale e nelle cellule progenitrici degli oligodendrociti. Gli oligodendrociti generano mielina.
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Hoffman, una suora e professoressa di chimica che all’inizio di quest’anno si è ritirata dall’Università di Portland dopo 35 anni per dirigere il suo Convento, ha iniziato a collaborare con Sherman un decennio fa. “In quel periodo“, ha detto, “centinaia di studenti universitari hanno lavorato per scomporre decine di piante nella loro essenza molecolare e poi hanno testato per vedere se qualcuno dei composti funzionava per neutralizzare il CEMIP“.
Spiegano gli autori:
“Prove crescenti supportano i ruoli patogeni dell’attività ialuronidasica cronicamente elevata in numerose condizioni. L’espressione elevata di una di queste ialuronidasi, la proteina che induce la migrazione cellulare e lega l’ialuronano (CEMIP), è stata implicata nella patogenesi e nella progressione di diversi tumori e malattie demielinizzanti nel sistema nervoso centrale (SNC). Lo sviluppo di inibitori CEMIP efficaci e selettivi potrebbe quindi avere efficacia nel trattamento di una varietà di condizioni in cui CEMIP è cronicamente elevato. Utilizzando due schermi distinti per nuovi inibitori della ialuronidasi, abbiamo identificato due tiocarbammati sintetici e un flavonoide di origine vegetale, la solfuretina, che hanno bloccato efficacemente l’attività CEMIP nelle cellule vive, tra cui una linea cellulare tumorigenica e colture primarie di cellule progenitrici di oligodendrociti (OPC). Nessuno di questi agenti ha influenzato la proliferazione cellulare, ma hanno avuto effetti differenziali dose-dipendenti e specifici del tipo di cellula sulla sopravvivenza cellulare. Inoltre, abbiamo scoperto che ciascuno di questi agenti potrebbe promuovere la maturazione degli oligodendrociti da parte degli OPC in presenza di acido ialuronico ad alto peso molecolare (>2 Mda), il cui accumulo è collegato all’inibizione della maturazione degli OPC e al fallimento della rimielinizzazione nelle malattie demielinizzanti. Questi risultati indicano che il CEMIP può essere inibito tramite distinte interazioni chimiche e che gli inibitori del CEMIP hanno una potenziale efficacia per il trattamento di malattie demielinizzanti o altre condizioni in cui il CEMIP è elevato”.
“La nuova pubblicazione convalida il diligente lavoro svolto dagli studenti nel corso di molti anni”, ha affermato.