Il glioblastoma riprogramma i neutrofili infiltranti il ​​tumore

Glioblastoma/studio- Dal The Wistar Institute-immagine credit public domain.

Il laboratorio di Filippo Veglia, Ph.D., presso il Wistar Institute ha scoperto un meccanismo precedentemente sconosciuto per cui i tumori cerebrali aggressivi riprogrammano le cellule del sistema immunitario, trasformandole da combattenti del cancro a favore di un’ulteriore crescita del tumore. Le scoperte del team sono state pubblicate nell’articolo “Functional reprogramming of neutrophils within the brain tumor microenvironment by hypoxia-driven histone lactylation“, di Cancer Discovery.

I tumori al cervello e al sistema nervoso sono tra le forme più letali di cancro; una persona a cui viene diagnosticato questo tipo di cancro ha circa una possibilità su tre di sopravvivere nei successivi cinque anni. Alcune immunoterapie che stimolano il sistema immunitario a colpire specifici marcatori tumorali hanno mostrato progressi contro diversi tumori cerebrali, ma in molti casi (e ancora più frequentemente nelle forme più gravi di cancro al cervello, come il glioblastoma), la presenza di neutrofili infiltranti il ​​tumore è il fattore chiave che ha impedito a queste terapie di funzionare.

I neutrofili sono un tipo di globuli bianchi che il sistema immunitario usa per attaccare il cancro nelle sue fasi iniziali. Tuttavia, gli scienziati hanno scoperto che, se un tumore sopravvive alle difese iniziali del corpo e continua a crescere, questi neutrofili associati al tumore iniziano effettivamente a lavorare per il tumore piuttosto che contro di esso, sopprimendo ulteriori interventi antitumorali da parte del sistema immunitario.

Ora, gli scienziati sanno come il glioblastoma riprogramma i neutrofili infiltranti il ​​tumore. Nel loro nuovo articolo, il Dott. Filippo Veglia di Wistar e il suo team si sono prefissati di comprendere i meccanismi alla base della riprogrammazione dei neutrofili da parte del cancro al cervello e come fermarla.

I ricercatori hanno studiato il sottoinsieme di neutrofili trovato quasi esclusivamente all’interno del tumore cerebrale nei modelli preclinici di cancro al cervello. L’analisi ha mostrato che il 25-30% di questi neutrofili infiltranti il ​​tumore esprimevano la proteina CD71, che era notevolmente assente dalla maggior parte degli altri neutrofili al di fuori del tumore cerebrale.

Il team ha testato l’attività immunosoppressiva dei neutrofili CD71 positivi (CD71+) intra-tumorali e ha scoperto che riducevano l’attività del sistema immunitario laddove i neutrofili CD71 negativi (CD71–) non lo facevano. Il team ha scoperto che questi effetti immunosoppressivi erano accentuati in ambienti ipossici (privi di ossigeno) come le regioni ipossiche all’interno del tumore in cui si trovano i neutrofili CD71+.

Ulteriori analisi hanno rivelato che i neutrofili CD71+ ipossici esprimevano un gene aggiuntivo, ARG1, che causava l’effetto immunosoppressivo. Senza ARG1, anche i neutrofili CD71+ ipossici non sopprimevano il sistema immunitario, secondo l’analisi dei ricercatori.

I neutrofili CD71+ ipossici avevano acquisito l’espressione di ARG1 e i suoi effetti immunosoppressivi, ma i ricercatori non sapevano ancora come. Il Dott. Veglia e il team sospettavano che la causa principale fosse un’interazione tra ipossia e metabolismo del glucosio dei neutrofili; il gruppo sospetto originale di neutrofili all’interno del tumore cerebrale (neutrofili CD71+ ipossici) aveva mostrato indicatori aumentati di metabolismo del glucosio e accumulo di lattato.

Inibendo sia il metabolismo del glucosio sia la capacità dei neutrofili CD71+ ipossici di elaborare il lattato, i ricercatori hanno eliminato la capacità dei neutrofili di sopprimere le risposte immunitarie, il che ha dimostrato che sia il metabolismo del glucosio sia l’accumulo di lattato erano fondamentali per la riprogrammazione immunosoppressiva.

A questo punto, i ricercatori sapevano che i neutrofili CD71+ ipossici, attraverso il metabolismo del glucosio e l’accumulo di lattato, acquisivano l’espressione di ARG1, che avrebbe portato i neutrofili a sopprimere il sistema immunitario.

Rimaneva una domanda cruciale: perché il metabolismo del glucosio e l’accumulo di lattato avrebbero dovuto causare l’espressione di ARG1?

Il team di ricerca ha tratto spunto da uno studio influente che ha mostrato come l’espressione genica potrebbe essere modificata tramite un processo chiamato lattilazione degli istoni. Gli istoni sono proteine ​​che governano la struttura dei nostri geni e alcune modifiche agli istoni possono causare l’attivazione o la disattivazione dei geni. Nella lattilazione degli istoni, il lattato metabolizzato in modo incompleto produce sottoprodotti che legano molecole chiamate gruppi lattilici agli istoni e quegli istoni modificati causano modifiche nell’espressione genica.

Quando i ricercatori hanno cercato i segni di questa lattilazione degli istoni nei neutrofili CD71+ ipossici, hanno confermato i loro sospetti. Non solo i neutrofili CD71+ hanno mostrato livelli più alti di marcatori di lattilazione degli istoni rispetto ai neutrofili CD71–, ma i marcatori di lattilazione degli istoni erano alti nella regione del gene ARG1, un’indicazione che il processo di lattilazione degli istoni aveva causato l’attivazione del gene ARG1. Disattivando selettivamente la capacità dei neutrofili di effettuare la lattilazione degli istoni, i ricercatori hanno ridotto con successo l’espressione di ARG1.

Il Dott. Veglia e il suo team hanno scoperto il processo centrale che causa la riprogrammazione dei neutrofili: i neutrofili infiltrano il tumore al cervello; le regioni tumorali ipossiche reclutano neutrofili, compresi quelli che esprimono CD71; i neutrofili CD71+ ipossici aumentano il loro metabolismo del glucosio, che causa un aumento della produzione di lattato; l’eccesso di lattato causa la lattilazione degli istoni; la lattilazione degli istoni causa l’espressione di ARG1 e l’espressione di ARG1 sopprime l’attività e la segnalazione di altre cellule immunitarie.