Leucemia: come le stesse mutazioni danno origine a tipi diversi

Dall Istituto per la Ricerca in Biomedicina (IRB Barcellona).

Le leucemie mieloidi sono tra i tumori del sangue più aggressivi e hanno bassi tassi di sopravvivenza. Oggi, i pazienti affetti da leucemia vengono sottoposti ad analisi genetiche per identificare le mutazioni e selezionare il trattamento più appropriato. Tuttavia, anche tra pazienti con la stessa mutazione, la progressione della malattia e la risposta alla terapia possono variare in modo significativo.

Uno studio condotto dal ricercatore dell’ICREA, il Dr. Alejo Rodríguez-Fraticelli dell’IRB di Barcellona, ha rivelato che queste differenze possono essere spiegate dal fatto che non tutte le cellule staminali del sangue rispondono allo stesso modo quando acquisiscono una mutazione e che lo “stato” precedente della cellula influenza lo sviluppo del cancro.

A questo proposito, i ricercatori hanno identificato due tipi di cellule, una “più forte” e l’altra più “sensibile” agli stimoli infiammatori. Questa caratteristica precedente influenza il modo in cui la malattia si sviluppa dopo l’acquisizione di mutazioni oncogeniche.

“Acquisendo le mutazioni, entrambi gli stati cellulari possono dare origine alla leucemia, ma con proprietà biologiche distinte che rispondono in modo diverso al trattamento“, spiega la Dott.ssa Rodríguez-Fraticelli.

Pubblicati sulla rivista Cell Stem Cell, i risultati rappresentano un passo avanti nella comprensione della vasta diversità di questi tipi di cancro e sottolineano l’importanza di analizzare lo “stato” cellulare prima della mutazione.

STRACK: tracciamento ad alta precisione

Per realizzare questo studio, i ricercatori hanno sviluppato la tecnica STRACK (Simultaneous Tracking of Recombinase Activation and Clonal Kinetics). STRACK utilizza codici a barre genetici per tracciare ogni cellula e monitorarne il comportamento prima e dopo l’acquisizione della mutazione.

Una nuova tecnica rivela come le stesse mutazioni diano origine a tipi di leucemia molto diversi — *Gli autori dell’articolo pubbblicato su Cell Stem Cell, da sinistra a destra: Indranil Singh, Daniel Fernández Pérez, Pedro Sánchez Sánchez & Alejo Rodríguez-Fraticelli. Credito: IRB Barcellona*

“Questo approccio ci ha permesso per la prima volta di collegare lo stato iniziale di ogni cellula con le caratteristiche cancerose successive”, affermano i dottori Indranil Singh e Daniel Fernández Pérez, primi autori dello studio.

Inoltre, l’uso di modelli murini ha reso possibile studiare il processo in un ambiente completamente fisiologico e con caratteristiche genetiche controllate, il che rafforza l’importanza dei risultati.

Verso terapie più personalizzate

Le conclusioni tratte da questo studio suggeriscono che, per la leucemia, identificare la sola mutazione genetica non è sufficiente per determinare il trattamento più appropriato. Lo “stato precedente” delle cellule, che può includere la loro risposta a ripetute infiammazioni o cambiamenti epigenetici, è cruciale quando si prevede il tipo di tumore e la sua risposta al trattamento.

Queste scoperte potrebbero applicarsi ad altri tipi di cancro, poiché anche le cellule di tessuti diversi accumulano “memorie” di infiammazioni o altri danni, che ne influenzerebbero il comportamento.

La comprensione di questi fattori, nonché della mutazione, faciliterebbe lo sviluppo di trattamenti ancora più personalizzati e di strategie preventive incentrate sull’evitamento di abitudini che predispongono allo sviluppo delle forme più aggressive della malattia.

Spiegano gli autori:

“Le cellule tumorali mostrano un’ampia variazione fenotipica anche tra pazienti con le stesse mutazioni. Le differenze nella cellula di origine forniscono una potenziale spiegazione, ma i test tradizionali non hanno la risoluzione per distinguere sottoinsiemi eterogenei clonali di cellule staminali e progenitrici. Per affrontare questa sfida, abbiamo sviluppato il tracciamento simultaneo dell’attivazione della ricombinasi e della cinetica clonale (STRACK), un metodo per tracciare le dinamiche clonali e l’espressione genica prima e dopo l’acquisizione di mutazioni tumorali. Utilizzando modelli di topi, abbiamo studiato due mutazioni leucemiche, Dnmt3a-R878H e Npm1c, e abbiamo scoperto che il loro effetto era altamente variabile tra diversi stati delle cellule staminali. In particolare, un sottoinsieme di cellule staminali innescate dalla differenziazione, che normalmente viene superato nel tempo, si espande con entrambe le mutazioni. Curiosamente, le mutazioni Npm1c hanno invertito la distorsione intrinseca del clone di origine, con cellule staminali innescate dalla differenziazione che hanno dato origine a stati maligni più primitivi. Pertanto, sottolineiamo l’importanza del tracciamento del lignaggio delle singole cellule per svelare gli eventi precoci nell’evoluzione del cancro e affermiamo che diverse storie cellulari comportano un potenziale fenotipico tumorale distinto”.

Riassunto grafico

Questo studio è stato condotto interamente nel laboratorio di dinamica quantitativa delle cellule staminali dell’IRB di Barcellona dai ricercatori Indranil Singh, Daniel Fernández Pérez, Pedro Sánchez Sánchez e Alejo E. Rodriguez-Fraticelli.

Fonte:Cell Stem Cell