Retrovirus endogeni sono un gruppo di retrotrasposoni che possono spostarsi da una parte del genoma all’altra. Questo “salto” incontrollato è la causa di molte malattie genetiche umane. Crediti: fotograzia/ Getty Images.
Gli antichi invasori del genoma umano svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo, così come nella rigenerazione dei tessuti. “Questi invasori, chiamati retrotrasposoni, “sono antichi elementi genetici che si sono integrati nel nostro genoma attraverso lignaggi ancestrali“, afferma Yejing Ge, professore associato nel dipartimento di biologia del cancro presso l’University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston. “Sono i resti di antiche infezioni retrovirali o altri tipi di geni mobili“.
Oggi, i retrotrasposoni costituiscono circa il 40% del genoma dei mammiferi. Nel corso di milioni di anni di evoluzione, la maggior parte dei retrotrasposoni ha perso una caratteristica fondamentale di questi elementi genetici, la capacità di spostarsi da un punto all’altro del genoma, spesso chiamata salto. “Tuttavia“, afferma Ge, “molti retrotrasposoni sono “diventati essenziali per l’organismo”.
Un raro gruppo di retrotrasposoni, chiamati retrovirus endogeni (ERV), può ancora saltare. “Questi retrotrasposoni evolutivamente giovani sono le cause sottostanti di molte malattie genetiche umane”, afferma Ge. “Il loro salto incontrollato può essere dannoso per l’ospite e abbiamo sviluppato sofisticati meccanismi repressivi per silenziare questi retrotrasposoni“.
Nell’invecchiamento umano, nel cancro e nelle malattie autoimmuni e neurodegenerative, la repressione dei retrotrasposoni saltanti può fallire. “Molti di noi nel settore sono quindi interessati alle implicazioni funzionali dei retrotrasposoni“, afferma Ge.
Utilizzando cellule staminali della pelle di topo, Ge e i suoi colleghi hanno studiato i percorsi molecolari correlati all’ERV che portano alla perdita dei capelli. Le loro scoperte potrebbero portare a nuovi trattamenti per la perdita dei capelli e fornire nuove intuizioni sulle origini cellulari dell’invecchiamento e delle malattie.
Interrompere la metilazione del DNA
Nelle cellule embrionali dei mammiferi e nello sviluppo precoce, gli ERV vengono silenziati, il che consente normali processi cellulari. Nel 1981, tuttavia, il defunto biologo molecolare Harold Weintraub e i suoi colleghi dell’Hutchinson Cancer Center di Seattle, Washington, hanno dimostrato che gli ERV potevano essere riattivati applicando un agente che causava la rimozione di un elevato livello di gruppi metilici dal DNA.
“Siamo stati ispirati da questo studio pionieristico, pensando che interrompere la metilazione sarebbe stata la chiave per sbloccare l’attività ERV nei tessuti adulti“, afferma Ge.
“La loro attenzione si è rivolta a SETDB1, un enzima che “media la metilazione di un residuo istonico critico, noto per essere essenziale per silenziare gli ERV”, afferma Ge. Quando gli scienziati hanno eliminato il gene che produce SETDB1, gli ERV sono stati riattivati. “Abbiamo appreso che durante la rigenerazione del follicolo pilifero, una volta che un repressore critico come SETDB1 diventa difettoso, si scatenano potenti attività ERV, dando origine a particelle simili a quelle virali e portando alla perdita di capelli”, afferma Ge.
Tali attività includono l’infiammazione indotta dagli ERV e ciò che Ge chiama stress da replicazione del DNA, che si verifica perché gli ERV “possono essere davvero tossici per le cellule”. Quando il team di Ge ha utilizzato farmaci retrovirali per trattare le cellule staminali che avevano riattivato gli ERV, tuttavia, le cellule si sono riprese e hanno iniziato a generare capelli.
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Oltre al potenziale utilizzo di farmaci antivirali per bloccare la caduta dei capelli, Ge afferma: “Crediamo che la continua corsa agli armamenti tra retrotrasposoni e repressori dell’ospite ci fornisca un modello con cui potremmo iniziare a comprendere il loro significato nella fisiologia e patologia degli adulti. Ciò è fondamentale perché le cellule staminali mal adattate che trasportano attività retrotrasposoniche indesiderate possono fungere da cellula di origine per la malignità del cancro o diventare un colpevole dell’invecchiamento dell’organismo”.
Fonte: Cell