Secondo una ricerca condotta dai ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, del Johns Hopkins Department of Medicine, del Johns Hopkins Department of Pathology e del Johns Hopkins Institute for Cell Engineering, un gene chiamato gruppo A1 ad alta mobilità (HMGA1) potrebbe essere la chiave che apre la porta allo sviluppo del cancro al colon.
Lo studio, pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, potrebbe fornire un tassello mancante alla spiegazione del motivo per cui i cambiamenti del microbioma intestinale sono stati collegati all’aumento dei tassi di cancro al colon, in particolare tra i giovani.
Studi precedenti hanno rilevato alti livelli di espressione genica HMGA1 nei tumori dei pazienti con cancro al colon, ma gli scienziati non sapevano quale ruolo HMGA1 potesse svolgere in questa condizione. Linda Resar, MD, Prof.ssa di medicina, patologia e oncologia presso il Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e i suoi colleghi, hanno dimostrato che HMGA1 aiuta ad accendere una rete di geni che promuovono i tumori nei topi che ospitano una mutazione nel gene della poliposi adenomatosa del colon (APC del topo). Il gene APC è stato scoperto dai ricercatori del Kimmel Cancer Center nel 1991 e le mutazioni in APC si verificano in oltre il 90% di tutti i tumori colorettali.
“HMGA1 funziona come una ‘chiave’ molecolare che ‘apre’ regioni del genoma per attivare i geni delle cellule staminali nelle cellule del colon mutanti, che a loro volta stimolano lo sviluppo e la progressione del tumore”, spiega Resar.
“Il gene codifica per la proteina HMGA1, un cosiddetto ‘regolatore epigenetico’, il che significa che modula la struttura del nostro genoma, aprendo o chiudendo diverse zone per attivare o reprimere i geni. I regolatori epigenetici alterano l’espressione genica in risposta a molti fattori diversi, come mutazioni, segnali di fattori di crescita, infiammazione, infezione e altri segnali ambientali“.
L‘infiammazione intestinale cronica causata dalle diete moderne ricche di cibi ultra-processati è stata collegata a un rischio più elevato di sviluppare il cancro al colon e potrebbe aiutare a spiegare perché più giovani sviluppano questa malattia. Per identificare i primi passaggi che portano dall’infiammazione intestinale al cancro al colon, Resar e il suo team hanno studiato due modelli di topi con mutazioni Apc, la mutazione più comune legata al cancro al colon negli esseri umani.
Sviluppato dalla coautrice Cynthia Sears, MD, Bloomberg~Kimmel Prof.ssa of Immunotherapy, Prof.ssa di medicina e oncologia alla Johns Hopkins University School of Medicine e Prof.ssa di microbiologia molecolare e immunologia alla Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, il primo modello di topo ha una copia di Apc mutante e un intestino pieno di un batterio infiammatorio che si trova nelle persone con cancro al colon. Questi topi forniscono un sistema unico per studiare le potenziali interazioni genetico-ambientali.
Un altro modello murino, sviluppato dal coautore Eric Fearon, MD, Ph.D., Direttore del Rogel Cancer Center dell’Università del Michigan, presenta due copie del gene mutante Apc, il che rappresenta un potenziale modello per il cancro del colon causato esclusivamente da fattori genetici.
Di solito, entrambi i modelli di topi sviluppano tumori del colon robusti. Tuttavia, quando Resar e i suoi colleghi hanno eliminato solo una copia del gene HMGA1 del topo, si sono sviluppati meno tumori e i topi sono sopravvissuti più a lungo. “Siamo stati incoraggiati da questo risultato perché suggerisce che se potessimo bloccare la funzione di HMGA1 solo del 50%, potremmo avere un impatto significativo sullo sviluppo del tumore senza effetti negativi sulla salute dei topi“, afferma. Infatti, i topi con una sola copia di HMGA1 hanno una durata di vita normale.
Successivamente, hanno utilizzato il sequenziamento genetico a singola cellula per cercare di determinare perché la riduzione di HMGA1 avesse effetti antitumorali. Hanno scoperto che HMGA1 attivava l’espressione di geni normalmente attivi nelle cellule staminali del colon, il che ha portato a un’espansione nelle cellule staminali del colon mutanti e allo sviluppo del tumore.
Le cellule staminali del colon sono normalmente responsabili della riparazione e della sostituzione completa del rivestimento del colon umano, un processo che avviene ogni pochi giorni ed è essenziale per la vita. Tuttavia, l’attivazione dei geni delle cellule staminali negli animali con Apc mutante ha causato la moltiplicazione delle cellule mutanti e la generazione di tumori. I risultati preliminari suggeriscono anche che alti livelli di HMGA1 potrebbero consentire alle cellule tumorali mutanti di sfuggire al rilevamento da parte delle cellule immunitarie e prevenire una risposta immunitaria antitumorale, sebbene siano necessari ulteriori studi per confermarlo.
Utilizzando una nuova tecnologia chiamata analisi della cromatina accessibile alla transposasi con sequenziamento (ATAC-seq), che consente agli scienziati di esaminare le regioni “aperte” e “chiuse” del genoma, Resar e il suo team hanno scoperto che l’HMGA1 agisce “aprendo” sezioni del genoma che solitamente sono nascoste.
“Aprendo regioni del genoma, HMGA1 consente ad altre proteine di saltare sul DNA e attivare l’espressione genica delle cellule staminali in modo incontrollato“, afferma Resar. Uno dei geni attivati da HMGA1 è ASCL2, un gene che è stato collegato al cancro al colon a esordio precoce in un altro studio. “Questo è stato particolarmente interessante perché potrebbe aiutare a spiegare perché stiamo osservando più cancro al colon nelle persone più giovani“, spiega.
Il team ha confermato che i risultati dello studio erano rilevanti anche per il cancro del colon umano quando ha esaminato campioni di pazienti con cancro del colon e ha riscontrato livelli elevati di HMGA1 e della maggior parte dei geni delle cellule staminali attivi nei modelli murini.
“Ora che sappiamo che HMGA1 sta guidando lo sviluppo del tumore al colon, la domanda da un milione di dollari è come possiamo bloccarlo con la terapia?“, afferma Resar. “Siamo molto interessati a sviluppare terapie per bloccare HMGA1 e stimolare un attacco del sistema immunitario ai tumori”.
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Lei e i suoi colleghi stanno attualmente testando modi per bloccare HMGA1 e i geni delle cellule staminali che attiva, come potenziale strategia per trattare il cancro al colon. Stanno anche studiando il ruolo di HMGA1 in altri tumori, tra cui tumori del sangue e del pancreas, che hanno anche livelli elevati di HMGA1. “È probabile che le nostre scoperte siano rilevanti non solo per i tumori del colon, ma per un ampio spettro di tumori umani“, afferma.